Sarcome Alvéolaire des Tissus Mous

Résumé

Le Sarcome alvéolaire des tissus mous (sarcome alvéolaire) est une tumeur rare de mauvais pronostic et d’histogenèse inconnue présentant une histologie, des caractéristiques moléculaires et une présentation clinique distinctes. Cette tumeur survient généralement chez des patients jeunes. A l’inverse d’autres sarcomes des tissus mous, le sarcome alvéolaire peut métastaser au cerveau. Alors que la chirurgie peut améliorer la survie même en cas de maladie métastatique, les agents conventionnels de chimiothérapies et/ou de radiothérapie ont échoué à apporter des avantages significatifs dans la survie des patients. Cet article propose une revue des manifestations cliniques, du diagnostic, des caractéristiques radiographiques et des traitements des sarcomes alvéolaires des tissus mous.

Généralités

Le Sarcome alvéolaire des tissus mous est un sarcome des tissus mous de sous type histologique différent (1). C’est une tumeur très rare, survenant généralement chez les adolescents et les jeunes adultes. Il représente 0,5 à 1% des sarcomes des tissus mous. Malgré un profil de croissance plutôt lent, jusqu’à 79 % des patients développent des métastases dont une grande proportion est résistante aux régimes conventionnels de chimiothérapie. Ce développement de métastases résistantes aux thérapies contribue à une augmentation de la mortalité liée à ce sarcome.

Le crédit de la première description du sarcome alvéolaire des parties molles est traditionnellement accordé à Christopherson, lorsqu’il était interne en anatomopathologie chirurgicale au Memorial Sloan Kettering Cancer Center. C’est en 1952 que Christopherson et al ont publié une série de 12 cas et qu’ils ont défini le terme de « sarcome alvéolaire des tissus mous» pour une unique tumeur des tissus mous (1). Histologiquement, cette tumeur a d’abord été définie/caractérisée par la présence de cellules organisées en alvéoles séparées par de fins réseauxde tissu conjonctif contenant des vaisseaux sinusoïdaux bordés d’un endothélium aplati (1). Avant la publication de Christopherson, d’autres noms avaient été donnés au sarcome alvéolaire des tissus mous comme « myoblastome malin », « myoblastome à cellules granulaires » et « myoblastome malin à cellules granulaires » (2-6). Si Christopherson et al n’ont pas décrit les structures cristallines intracytoplasmiques qui sont devenues une des signatures des sarcomes alvéolaires des tissus mous, ils citent toutefois une lettre non publiée du Dr Pierre Masson qui fait référence à ces cristaux intracytoplasmiques (1). C’est pourquoi le crédit de la description des cristaux intracytoplasmiques revient au Dr Masson qui, en 1956, publia une étude sur l’apparence ultrastructurelle de ces cristaux (7). Christopherson et al ignoraient que le sarcome alvéolaire des tissus mous avait été décrit par Smetana et Scott une année auparavant, en tant que tumeurs malignes des paraganglions non chromaffines (8). Ce terme a été choisi parce que les tumeurs ressemblaient à des paraganglions non physiologiquement actifs, posant ainsi le postulat que les structures primaires ressemblant aux paraganglions puissent peut-être exister dans les tissus mous (hypothèse qui a été invalidée plus tard). Smetana et Scott ont également observé (de manière indépendante) la présence de cristaux intracytoplasmiques dans les cellules de sarcomes alvéolaires, les décrivant comme des corps basophiles grossiers, en forme de tige et de nature inconnue (8).

Manifestations Cliniques

Le sarcome alvéolaire des tissus mous se présente habituellement comme une masse à croissance lente, indolore, molle et qui ne cause que très rarement des déficiences fonctionnelles chez l’adulte. Les membres inférieurs sont la localisation la plus commune pour cette lésion chez l’adulte bien que d’autres localisations aient été décrites, comme l’appareil génital féminin, le médiastin, la poitrine, la vessie, le tractus intestinal et les os (9-11). Chez les enfants, le sarcome alvéolaire survient le plus souvent dans la région de la tête et du cou (9-10). Ces tumeurs sont extrêmement vascularisées et peuvent se présenter occasionnellement comme une masse pulsatile à laquelle un bruit est associé.

Du fait du relatif manque de symptômes, cette tumeur est facilement ignorée (pas de diagnostic ni de détection) et les métastases pulmonaires ou survenant sur d’autres sites peuvent être la première manifestation clinique de la maladie (12). Les sites préférentiels de métastases sont les poumons, les os, le système nerveux central et le foie (11). Des cas de métastases diagnostiqués 15 ans après résection de la tumeur ont été rapporté. A l’inverse d’autres tumeurs des tissus mous, le sarcome alvéolaire peut métastaser également au cerveau et ces métastases sont une caractéristique commune des sarcomes alvéolaires (Figure 1) (11, 13-15).

Une revue de 70 patients ayant un sarcome alvéolaire et traités au MD Anderson Cancer Center a montré que la détection de métastases cérébrales coïncidait presque toujours avec la détection de métastases à d’autres sites.

Diagnostic

Diagnostic Adiologique

Le diagnostic précis et le traitement approprié à cette tumeur inhabituelle nécessitent un recoupement de constatations cliniques et de profils radiologiques. Si la présentation clinique ou le diagnostic radiologique est équivoque, une biopsie est essentielle pour différencier les sarcomes alvéolaires des tissus mous de malformations artérioveineuses. Les examens d’angiographie et de CT Scan montrent que les sarcomes alvéolaires des tissus mous sont hypervascularisés avec un réseau vasculaire dense et tortueux ainsi que des veines drainantes dilatées (16).

L’imagerie par résonance magnétique montre un signal tumoral de forte intensité aussi bien sur les images obtenues en T1 que pour celles obtenues en T2 (17). Dans certains cas, les scanners osseux (3D) avec injection de 26.4 mCi de Tc-99m d’oxidronate de sodium (Tc-99m HDP) permet également de visualiser la vascularisation tumorale (18).

Analyses Anatomopathologiques

La taille de la tumeur est généralement comprise entre 3 et 8 cm, mais certains cas de sarcomes alvéolaires des tissus mous ont été rapporté pour lesquels la tumeur pouvait atteindre 20 cm. Macroscopiquement, le tissu tumoral présente une couleur gris pâle ou jaunâtre et une consistance molle (Figure 3).

Les régions nécrotiques et hémorragiques sont communes dans les lésions de plus grande taille. L’examen histologique montre que les sarcomes alvéolaires des tissus mous sont composés de niches cellulaires séparées par des cloisons fibrovasculaires (Figure 4A). A l’intérieur même des niches, un manque de cohésion cellulaire est rencontré, renvoyant au motif pseudoalvéolaire d’après lequel cette maladie est nommée (19). Chez les jeunes patients, une variante de sarcome alvéolaire des tissus mous est observée chez les sujets présentant un sarcome alvéolaire de la langue. Ce sarcome présente une prévalence focale de motifs « non alvéolaires » solides, sans le manque de cohésion typique observé dans les sarcomes alvéolaires des tissus mous non linguaux (20). Une extension intravasculaire est présente à la périphérie tumorale dans quasiment tous les cas et peut être responsable du taux élevé de métastases rencontré dans les sarcomes alvéolaires des tissus mous (Figure 4B).

Les cellules contiennent fréquemment des inclusions éosinophiles cristallines ou en forme d’aiguille qui peuvent être visualisées sur des coupes tissulaires marquées à l’hématoxyline/éosine. Sur des coupes marquées au PAS (periodic Acid-Schiff), des inclusions intracytoplasmiques de glycogène et des cristaux rhomboïdes ou en forme d’aiguille, positifs pour le marquage PAS et résistants à la diastase, peuvent être visualisés (Figure 4C, D). Les matériaux cristallins sont retrouvés dans au moins 80% des cas de sarcomes alvéolaires et les granules positives au PAS sont présentes dans quasiment toutes les tumeurs. Il a été montré que les granules cytoplasmiques des sarcomes alvéolaires des tissus mous contiennent le transporteur 1 monocarboxylate et CD147. Au niveau ultrastructurel, les cellules de sarcomes alvéolaires ont de nombreuses mitochondries, un réticulum endoplasmique lisse visible et un appareil de Golgi développé.

Une autre caractéristique ultrastructurelle des sarcomes alvéolaires est la présence de cristaux rhomboïdes, ou en forme d’aiguilles, libres ou liés à la membrane, qui forment des fibrilles rigides (Figure 4D). Ces tumeurs expriment également la desmine, un filament intermédiaire, dans environ 50% des cas (9). Il est important de noter que l’expression de la desmine peut être retrouvée dans une grande variété de lésions telles que le mélanome, le sarcome d’Ewing ou l’histiocytome fibreux malin (R).

Le sarcome alvéolaire représente souvent un challenge diagnostic. Du fait de l’apparence épithéloïde des cellules et de leur mode de croissance pseudo-alvéolaire, le sarcome alvéolaire des tissus mous peut ressembler à une grande variété de néoplasies telles que le carcinome rénal métastatique, le paragangliome, les tumeurs à cellules granulaires et le mélanome (21). Dans la majorité des cas, la présentation clinique associée à la présence de cristaux positifs au PAS et résistants à la diastase est suffisante pour poser un diagnostic. Occasionnellement, les cristaux intracytoplasmiques peuvent être absents. Dans ces cas-là, la présence d’un appareil de golgi développé contenant et entouré de nombreuses granules est un élément déterminant associé au contexte clinique (21). L’analyse immunohistochimique est un outil permettant d’établir le diagnostic différentiel. Par exemple le carcinome rénal peut être différencié du sarcome alvéolaire de part sa forte expression de cytokératines (9). De plus le carcinome rénal ne présente pas de cristaux intracytoplasmiques ni d’appareil de Golgi avec des granules denses. Le sarcome alvéolaire de la langue forme souvent de petits amas cellulaires, ressemblant fortement aux paragangliomes (20). Les paragangliomes réagissent fortement à la chromogranine et à la synaptophysine et n’expriment pas la desmine, ce qui permet de les différencier des sarcomes alvéolaires des tissus mous (9).

Les tumeurs à cellules granulaires diffèrent des sarcomes alvéolaires par la présence de nombreux lysosomes et l’absence de cristaux (22). Les mélanomes peuvent être différenciés des sarcomes alvéolaires par la présence de pré-mélanosomes et l’absence de cristaux (9).

Analyse Moléculaire

Le sarcome alvéolaire des tissus mous est caractérisé par une translocation spécifique: der(17)t(X;17)(p11;25). Cette translocation entraine la fusion du facteur de transcription TEF3 localisé en Xp11.22 avec un nouveau gène en 17q25, dénommé ASPL et aussi connu sous le nom de ASPSCR1 (Figure 5).

Cette translocation entre les chromosomes X et 17 produit un facteur de transcription fonctionnel qui a une fonction d’activation des gènes altérée, résultant en une dérégulation transcriptionnelle impliquée dans la pathogénicité de la tumeur (23). La translocation crée une nouvelle protéine de fusion ASPL-TFE3 qui agit comme facteur de transcription aberrant, conduisant à une transcription dérégulée des gènes contrôlés par TFE3.

Il a été mis en évidence que les tumeurs présentant la translocation ASPL-TFE3 expriment TFE3 (Figure 6). Par conséquent, la mise en évidence d’une expression nucléaire de TFE3 est utile pour poser le diagnostic de sarcome alvéolaire.

Traitement

La résection en bloc est la thérapie de choix dans le cas de maladie localisée (14, 25). Les taux de rechute locale varient de 11 à 50 % dans ce cas (10, 11). Une résection complète R0 avec marges microscopiques est critique pour les sarcomes alvéolaires des tissus mous localisés, mais trop souvent une résection incomplète de la tumeur est effectuée du fait d’un mauvais diagnostic. Malgré le fait que des métastases surviennent chez 79% des patients atteint de sarcome alvéolaire des tissus mous, le taux de survie à 5 ans est compris entre 45 et 88 % (10, 11, 26-28). La chimiothérapie conventionnelle, la radiothérapie et la résection de métastases chez les patients au moment du diagnostic initial n’ont pas permis d’améliorer significativement ces taux de survie en comparaison des patients n’ayant reçu aucun traitement (10, 11). Dans notre institution, les patients ayant des sarcomes alvéolaires des tissus mous métastatiques sont évalués de façon individuelle. Du fait de la résistance des sarcomes alvéolaires des tissus mous à la chimiothérapie conventionnelle, nous proposons de surveiller l’évolution de la maladie de ces patients ou de les inclure dans des essais cliniques utilisant des nouvelles approches thérapeutiques.

Comme cela a été précédemment rapporté, peu de patients ayant subi une métastatectomie (associée ou non à de la radiothérapie) voient leur médiane de survie augmenter en comparaison des patients n’ayant pas subi cette intervention (médiane de survie de 218 mois vs 63.5 mois) (10). Cependant, cette observation n’étant basée que sur de petites séries de patients, il est nécessaire de vérifier ces données.

Salvati et al ont rapporté une étude comprenant 3 patients atteints de sarcome alvéolaire des tissus mous ayant subi une excision de métastases cérébrales suivie par de la radiothérapie et/ou de la chimiothérapie. Deux de ces 3 patients étaient en vie après 15 et 20 mois de suivi, le 3ème après 2 ans (29). Du fait du nombre limité de patients atteints de sarcome alvéolaire des tissus mous, il est hasardeux d’émettre des conclusions quand au rôle de la résection des métastases cérébrales des sarcomes alvéolaires. Dans notre institution, nous envisageons la métastatectomie pour les patients ayant un bon statut et des tumeurs pouvant être réséquées totalement avec une morbidité acceptable.

Les Nouvelles Thérapies Ciblées

Alors que la chirurgie peut améliorer la survie même dans le cas de maladie métastatique, les agents de chimiothérapie conventionnels et/ou la radiothérapie ont échoué à apporter des avantages en terme de survie (30, 31). Les régimes de chimiothérapie utilisés pour le traitement des autres sarcomes des tissus mous sont généralement inefficaces dans le cas des sarcomes alvéolaires des tissus mous. Récemment, les traitements anticancéreux systémiques se sont focalisés sur l’usage de thérapies ciblées à la place, ou en addition, des agents cytotoxiques non spécifiques. Ce changement dans le traitement médical a initié la recherche et l’identification de cibles communément exprimées et dérégulées pouvant être inhibées par des agents pharmaceutiques. Par exemple, nous avons évalué l’expression de cibles possibles dans les sarcomes alvéolaires par Tissue microarray (32). A l’aide de cette ressource biologique unique, nous avons pu mettre en évidence que le récepteur c-Met et ses effecteurs en aval (i.e. Akt et ERK) sont activés dans les sarcomes alvéolaires des tissus mous.

Le gène codant pour le récepteur c-Met (MET) a récemment été identifié comme une cible transcriptionnelle dans les sarcomes alvéolaires TFE3 (33). Ce gène est surexprimé par TFE3, ce qui résulte en une augmentation de production de la protéine c-Met. Il a été montré que l’activation du récepteur de c-Met et de sa voie de signalisation en aval, favorisait l’angiogenèse (croissance de nouveaux vaisseaux sanguins), la prolifération, la survie, la mobilité des cellules tumorales et pourrait contribuer à la progression maligne des sarcomes alvéolaires des tissus mous. C’est pourquoi une attention particulière doit être portée à l’analyse de c-Met.

Du fait de la vascularisation importante des sarcomes alvéolaires, nous avons analysé l’expression des gènes pro-angiogéniques à l’aide d’un oligomicroarray spécifique (28). Nous avons pu démontrer que 18 gènes en rapport avec l’angiogenèse sont surexprimés dans les sarcomes alvéolaires des tissus mous. De façon complémentaire à cette étude, plusieurs groupes ont démontré, dans des modèles in vivo de sarcomes alvéolaires, la possibilité d’utiliser un traitement antiangiogénique, tel que le bevacuzimab, pour le traitement de ces tumeurs (34, 35). De plus, il a été montré récemment que le Cediranib (AZD2171), un inhibiteur de VEGF/KIT qui bloque l’élaboration de nouveaux vaisseaux sanguins, a une action antitumorale dans des essais cliniques de phase précoce qui incluaient quelques sarcomes alvéolaires ; une étude de phase II évaluant l’utilisation du Cediranib pour le traitement des sarcomes alvéolaires est actuellement en cours mais ne recrute plus de patients.

Une autre approche a récemment reçu beaucoup d’attention : il s’agit de l’utilisation d’inhibiteurs de récepteurs tyrosine kinase (ITK) tels que ceux de la famille PDGFR, EGFR, MET et RET, rencontrés dans les sarcomes alvéolaires (36). Dans une étude de 5 cas, 4 patients ayant un sarcome alvéolaire des tissus mous avancé ont été traités à l’aide de sunitinib, un inhibiteur de récepteur tyrosine kinase ayant un effet antitumoral direct et une activité antiangiogénique par son ciblage de PDGFR, KIT, FTL3, VEGFR et RET (36). Parmi les 4 patients évalués pour la réponse thérapeutique, 2 ont présenté une réponse partielle et 1 a eu une maladie stable alors que le dernier a progressé. Bien que ces données soient très préliminaires, ces observations sont prometteuses et suggèrent une certaine efficacité du sunitinib pour les sarcomes alvéolaires des tisus mous. Plusieurs rapports ont d’ailleurs démontré l’utilisation possible des inhibiteurs de RTK tel que le Nexavar (Sorafenib) pour les patients ayant un sarcome alvéolaire.

Suivi

Suivi des Patients Ayant une Maladie Localisée

Les patients doivent être suivis sur plusieurs années par un oncologiste, à la fois pour le risque de rechute et pour surveiller la survenue d’effets indésirables de la thérapie. Des récidives de sarcomes alvéolaires des tissus mous sont possibles même plusieurs années après le diagnostic et même dans les cas où la chirurgie a permis au patient d’être apparemment « guéri ». Le suivi à long terme, comprenant une évaluation du site original de la maladie et des poumons, est recommandé. Les recommandations individuelles pour le calendrier et le type de scanner de contrôle peuvent varier selon les patients et doivent aussi tenir compte des risques (faibles mais non négligeables) d’exposition répétées aux radiations. Les rechutes de sarcomes alvéolaires peuvent être traitées chirurgicalement (37).

Suivi des Patients Ayant une Maladie Métastatique

Bien que le sarcome alvéolaire des tissus mous puisse disséminer dans une variété de tissus, les poumons restent le principal site nécessitant une surveillance. Celle-ci doit consister en des examens physiques (et suivi des historiques du patient) réalisés par un clinicien et des examens d’imagerie de la poitrine (38). Il n’y a que peu d’évidences pour appuyer une recommandation d’imagerie intracrânienne chez les patients ayant un sarcome alvéolaire (11). L’imagerie intracrânienne ne doit être considérée que quand des métastases pulmonaires sont documentés ou si des symptômes neurologiques sont notés.

La survie à long terme est possible même avec une maladie métastatique. La question de savoir si l’issue favorable de la métastatectomie chez un petit nombre de patients ayant un sarcome alvéolaire des tissus mous est due à la chirurgie ou à la nature indolente de la maladie n’est pas claire. C’est pourquoi il est difficile de commenter le rôle de la chirurgie pour des patients ayant une forme métastatique isolée de sarcome alvéolaire. Nous recommandons d’évaluer de façon individuelle les patients ayant un sarcome alvéolaire métastatique et de considérer la métastatectomie pour les patients ayant un bon statut de performance et des tumeurs opérables, maladie M1 qui peut être réséquée complètement avec une morbidité acceptable.

Conclusions

En résumé, le terme de « sarcome alvéolaire des tissus mous » décrit un sous type histologique de sarcome des tissus mous rare qui survient essentiellement chez les patients jeunes. Ce sarcome, caractérisé par une apparence histologique et une anomalie génétique bien spécifiques, possède un mauvais pronostic. L’identification de la translocation chromosomique spécifique des sarcomes alvéolaires des tissus mous a non seulement fourni des informations essentielles sur la pathogenèse de cette maladie mais a également permis l’évaluation d’une thérapie ciblée. La plupart des études rapportées dans la littérature suggèrent que les sarcomes alvéolaires des tissus mous n’ont qu’une sensibilité moyenne à la chimiothérapie, ce qui a fourni un rationnel incontestable soutenant le rôle de la chirurgie pour la maladie localisée. Des métastases à distance surviennent communément dans les sarcomes alvéolaires des tissus mous ; cependant même la plus grande série de sarcomes alvéolaires des tissus mous rapportée aujourd’hui (10, 11) ne définit pas le traitement optimal pour la forme métastatique de ces sarcomes. Notre expérience tend à montrer (11) que la chimiothérapie systémique n’apporte qu’un bénéfice incertain chez les patients ayant une forme métastatique de la maladie.

Cependant, les recommandations actuelles de traitement sont basées sur des informations cliniques limitées. Dans le même tems, de nouvelles thérapies ciblées se développent. Les approches antiangiogéniques et les inhibiteurs de tyrosine kinase représentent les approches les plus prometteuses pour le traitement des sarcomes alvéolaires des parties molles, tumeur dévastatrice qui semble survenir chez des patients qui autrement mèneraient une vie adulte normale.