O que é o TFSE?

O sarcoma de Ewing (SE) foi descrito pela primeira vez por James Ewing como um "endotelioma difuso de osso" (Ewing 1921). Logo em sua primeira descrição, este autor observou que esta neoplasia óssea altamente agressiva era muito sensível ao tratamento com radioterapia.

Desde sua descrição inicial, muitas teorias a respeito do modo de desenvolvimento de sarcomas de Ewing surgiram. Embora a origem destes tumores ainda não esteja definida, as duas teorias com maior sustentação sugerem que estes tumores se desenvolvam a partir de uma célula primitiva derivada tanto de um tecido embriológico chamado "crista neural", ou de células presentes habitualmente no organismo, (chamadas "células tronco mesenquimais") que possuem a capacidade de diferenciarem-se em uma variedade de tecidos específicos. Patologistas têm conhecimento há muito tempo no que se refere à forte semelhança do sarcoma de Ewing a um tumor de tecido mole ainda mais raro, chamado de "tumor neuroectodérmico primitivo" (TNEP). No início da década dos anos 80, foi demonstrado que o SE e o TNEP não tinham apenas características morfológicas semelhantes quando observados ao microscópio, mas em mais de 95% dos casos eles também possuíam uma anormalidade genética idêntica chamada de "translocação" (Aurias 1984, Whang-Peng 1984, Burchill 2003). Subsequentemente, estes dois tumores foram reunidos em um grupo de neoplasias intitulado "Tumores da Família do Sarcoma de Ewing" (TFSE), no qual todas as neoplasias apresentam esta translocação.

O que é uma translocação?

Uma translocação envolve a ruptura mecânica e reconexão entre diferentes cromossomos (Obata 1999). Os cromossomos são unidades de armazenamento celular dos genes, que estão contidos no interior do núcleo (que é o centro genético) das células, e tem um funcionamento análogo ao de uma "bobina", na qual o DNA ou código genético seria o fio sobre a bobina. Os seres humanos possuem um conjunto duplicado de 23 cromossomos (ou um total de 46 cromossomos) em qualquer célula do organismo, que carregam todos os genes humanos. Os Drs. Gabriela Mercado e Frederic Barr da Universidade da Pennsylvania apresentam uma excelente discussão sobre Translocações cromossomais sobre sarcomas em outro local deste site.

Nos TFSE, a translocação ocorre entre os cromossomos 11 e 22 e é referida como t(11;22). O gene do cromossomo 22 codifica o gene do sarcoma de Ewing (EWS), cuja função não é bem compreendida (Delattre 1992, May 1993). O gene do cromossomo 11, denominado FLI1, está envolvido com a ativação e desativação de outros genes. O gene resultante da fusão, denominado EWS/FLI, codifica uma proteína de fusão alterada que regula outros genes, que podem dar origem a neoplasias quando inapropriadamente expressados.

A quem pode acometer um TFSE?

A quem pode acometer um TFSE? O TFSE é muito raro, com uma prevalência de menos de 3 casos para cada um milhão de pessoas com idade inferior a 20 anos (Esiashvili 2008). Em 90% dos casos, o TFSE acomete os pacientes que estão na faixa etária entre os 5 e 25 anos. Após a idade de 25 anos, o surgimento deste tipo de neoplasia é extremamente raro. Cerca de 25% dos casos ocorrem antes dos 10 anos de idade, enquanto 65% surgem entre 10 e 20 anos de idade. Aproximadamente 10% dos pacientes tem idade superior a 20 anos quando são diagnosticados.

Os meninos e homens jovens são frequentemente mais afetados do que meninas e mulheres jovens. Em termos de sobrevivência, o sexo masculino também apresenta pior prognóstico em relação ao sexo feminino. O local que tem maior frequência de acometimento é a pelve, seguido em ordem pelo fêmur, tíbia, úmero e escápula. Entretanto, TFSE podem ser encontrados em qualquer região do corpo humano. Curiosamente, os TFSE são dez vezes mais frequentes em pacientes de raça branca do que os de negra. Estas proporções se mantêm constantes em qualquer área geográfica do mundo.

Como se sente uma pessoa que é acometida por TFSE?

As pessoas acometidas por TFSE inicialmente apresentam a queixa de dor e às vezes percebem uma massa. Geralmente, a massa irá continuar a crescer por um período de semanas a meses. Uma massa que está presente por vários anos é improvável que seja um tumor agressivo como um TFSE. Às vezes, o tumor pode corroer o osso e provocar uma fratura. Aproximadamente um quarto dos pacientes irá queixar-se de febre e/ou perda ponderal. Os pacientes que apresentarem tais sintomas devem ser avaliados inicialmente por um médico de atenção primária à saúde, que será quem melhor irá avaliar a necessidade da consulta com um especialista.

Quais testes são necessários para se descobrir se alguém tem um TFSE?

Uma vez que o médico tenha realizado perguntas ao paciente a fim de escrever a história clínica (anamnese) e realize o exame físico, poderá, então, solicitar uma radiografia a fim de avaliar a área afetada. Em radiografias, o TFSE ósseo pode aparecer como uma lesão de crescimento destrutivo originada na parte central do osso, denominada diáfise, ver Figura 1.

Radiologicamente o TFSE apresenta-se como um tumor com uma área central lítica na união diáfiso-metafisária óssea. Este tumor produz extensa destruição permeativa do osso cortical e, na medida em que rompe e penetra abaixo do periósteo, concede uma aparência multilaminada típica de "casca de cebola". Outro achado radiológico característico é o aspecto de "raios de sol" criado pela formação óssea ao longo dos vasos do periósteo que se direcionam perpendicularmente entre o córtex e o periósteo elevado.

Outras técnicas de imagem avançada, como a ressonância magnética (RM) podem ajudar a estabelecer o diagnóstico, especialmente quando o tumor se origina fora do osso (ver Figura 2).

Caso haja a suspeita de TFSE, dois exames adicionais (estadiamento) são realizados para determinar se o tumor disseminou-se: uma tomografia computadorizada (TC) dos pulmões e um escâner ósseo (Meyer 2008). Os resultados dos estudos de estadiamento auxiliam os médicos a determinarem os tratamentos e desfechos (prognóstico). Uma nova modalidade de imagem que está sendo utilizada em alguns centros é a tomografia por emissão de pósitrons (PET). A papel desempenhado pelo PET na avaliação e tratamento do sarcoma de Ewing ainda não está completamente estabelecido. Um estudo realizado pela Universidade de Washington, em 2005, demonstrou que a resposta ao tratamento avaliada por PET foi capaz de predizer a sobrevida livre de progressão tumoral (Hawkins 2005). Um estudo europeu demostrou que para a avaliação de TFSE é melhor o uso combinado de PET e TC do que unicamente o uso de PET (Gerth 2007). Após a realização de todos estes testes, uma amostra do tumor (biópsia) é absolutamente necessária para determinar se a lesão é verdadeiramente um TFSE.

O que é necessário para a realização de uma biópsia?

Há dois tipos de biópsias cuja realização é possível: incisional e excisional. As biópsias incisionais envolvem a aquisição de uma pequena amostra do tumor e incluem biópsias fechadas com agulha ou biópsias abertas. As agulhas de biópsia podem ainda ser agulhas finas ou agulhas grossas, as quais estão melhor explicadas abaixo. A biópsia excisional é realizada quando a massa é pequena (menor do que 5 cm) e não está próxima a qualquer estrutura vital. O tipo de biópsia a ser escolhida deve ser cuidadosamente determinado após uma avaliação do tamanho e da localização do tumor, assim como da idade do paciente (Mankin 1996; Simon 1998).

A escolha da área a ser biopsiada, e sua relação com a localização do tumor e com as estruturas anatômicas do paciente, também é de fundamental importância. Lesões pequenas e superficiais são suscetíveis À biópsia excisional, entretanto, de maneira geral, se há a suspeita de um tumor ósseo maligno, a biópsia excisional é raramente utilizada. Isto se deve ao fato de que, no momento do diagnóstico, o tumor já está grande e a terapia neoadjuvante (realização de quimioterapia antes da remoção do tumor) é geralmente apropriada antes da ressecção definitiva. Caso a lesão, através da história clínica, exame físico e estudos de imagem, seja provavelmente benigna, mas ainda existam dúvidas, o procedimento a ser realizado é uma biópsia intraoperatória, que consiste no estudo de uma secção do tecido congelado obtido durante a cirurgia. Este estudo irá permitir ao cirurgião e ao patologista uma rápida avaliação na amostra tumoral obtida, enquanto o paciente permanece na sala de operação, a fim de determinas se é necessária obter uma maior amostra tecidual para o diagnóstico. A remoção primária de um osso prescindível deve ser avaliada por um oncologista musculoesquelético experiente. A costela, a clavícula, o esterno, o ílio, a cintura escapular a até a ulna podem ser considerados ossos prescindíveis.

A maioria dos tumores ósseos de potencial biológico incerto, considerando significativa suspeita de malignidade, são biopsiados por uma abordagem incisional. A localização do sítio da biópsia é determinado através de uma cuidadosa avaliação da possível extensão local da doença e sua relação com estruturas críticas como o feixe neurovascular. Isto será determinado de forma individualizada em cada caso. Há fortes recomendações de que a biópsia seja realizada pelo mesmo cirurgião que irá efetuar a ressecção definitiva do tumor, a fim de que o trajeto da biópsia em uma forma elipsoide em relação à incisão cirúrgica. No momento da biópsia, o cirurgião tem que estar familiarizado com princípios de ortopedia oncológica, cobertura, e inclusive amputação, já que objetivo da ressecção de qualquer tumor ósseo é a preservação final do membro.

As biópsias fechadas (com agulha) podem potencialmente acelerar o processo de diagnóstico quando realizadas em consulta, como procedimento ambulatorial. Podem ser realizadas com o uso de anestesia local e com o custo do procedimento reduzido. Entretanto, tais técnicas não são recomendadas para crianças. A maioria dos tumores ósseos malignos tem um componente periférico associado de tecido mole. Convenientemente este tecido é também o mais representativo para a determinação do diagnóstico. Portanto, a introdução profunda da agulha no tumor é desnecessária e pode causar problemas como sangramento e contaminação de tecidos profundos. É importante salientar novamente que o local a ser biopsiado com agulha deve ser cuidadosamente planejado a fim de permitir a posterior ressecção cirúrgica do tumor. A biópsia com agulha fina é uma boa alternativa, quando houver a presença de um citopatologista experiente. Uma agulha de 0.7 mm de diâmetro é a geralmente utilizada. A precisão diagnóstica desta técnica é relatada em alcançar até 90% de eficiência, com sarcomas ósseos é superior a 80%. A desvantagem deste procedimento é a coleta tecidual ser insuficiente para realizar testes citogenéticos, de citometria de fluxo, perfil genético e outros testes que podem auxiliar a estabelecer o diagnóstico.

Biópsias de agulha grossa são minimamente invasivas, podem ser realizadas com anestesia local quando há indicação, preservam a arquitetura tecidual e permitem obter amostras adequadas para a realização de estudos complementares. A acurácia diagnóstica para esta técnica pode superar 95%.

Embora o objetivo de biópsias com agulha seja facilitar o diagnóstico, em algumas ocasiões também podem atrasar o diagnóstico. Já que o diagnóstico definitivo da malignidade não dever ser realizado baseado exclusivamente no estudo de congelação, o paciente deve esperar até que se completem técnicas de tingimento. Isto pode levar alguns dias, caso sejam necessários técnicas específicas mais completas. Se a amostra obtida não permite um diagnóstico conclusivo, o que pode ocorrer em 25-33% dos casos até em centros especializados, então é necessário repetir a biópsia e maior tempo de espera será necessário.

Uma biópsia incisional aberta pode potencialmente ser realizada em uma consulta. Entretanto, caso haja suspeita de neoplasia óssea maligna, é recomendado que seja realizada em uma sala de operação. A realização de incisões longitudinais normalmente é a escolhida. As incisões transversais podem contaminar os planos de ressecção e comprometer estruturas neurovasculares. A fim de minimizar uma possível contaminação durante a abordagem cirúrgica do tumor, deve-se evitar deixar retalhos. O local mais superficial do tumor é o mais adequado para a realização da biópsia, a não ser que exista uma estrutura vascular ou nervosa que impeça a abordagem neste local. Além disso, as técnicas de imagem pré-operatórias podem indicar a localização das áreas de maior sensibilidade diagnóstica do tumor. Áreas com extensa necrose e/ou hemorragia devem ser evitadas. Uma vez que o tumor seja alcançado, a biópsia deverá envolver apenas a região periférica. Amostras profundas não são necessárias. Então, é realizado um corte do tecido congelado, a fim de que se determine se este tecido é uma amostra representativa e não para se estabelecer o diagnóstico definitivo. Uma comunicação, no momento pré-operatório com o patologista, é essencial para deixar claro qual a quantidade de tecido necessário para estudos especiais assim como para qualquer tipo de processo especial que o patologista necessite realizar. O formaldeído fixa o tecido e assim impede a realização de estudos tais quais os citogenéticos e moleculares. Além disso, o tecido rapidamente resseca no momento em que for retirado do organismo, o que também impede alguns testes avançados, então, o manuseio adequado e rápido do tecido é muito importante.

Para os tumores ósseos que não invadiram o córtex, a fenestração controlada é necessária. O instrumento trefina é geralmente o adequado, porém caso seja necessário uma janela mais ampla é obrigado que esta seja redonda ou oval para evitar as fraturas por estresse. Um saca-bocado pode então ser utilizado para remover o tecido do canal medular. A janela óssea pode, então, retornar a posição de origem e ser selada com resina óssea. Uma alternativa é utilizar um molde de polimetilmetacrilato para cobrir a cavidade. A hemostasia é extremamente importante. Alguns tumores podem ser muito vascularizados e uma hemostasia meticulosa pode não ser possível. Em alguns casos, um dreno pode ser colocado, em linha com a incisão distal, com sutura para fixar esta posição.

O uso de torniquetes é controverso. Embora o uso de torniquete seja capaz de fornecer uma abordagem com menor perda sanguínea, devem ser retirados antes do fechamento cirúrgico para assegurar a correta hemostasia. Se utilizado, deverá evitar-se a exsanguinação do membro, para minimizar o risco de embolia tumoral.

Quais outras doenças podem simular um TFSE?

Os TFSE podem frequentemente simular uma infecção óssea (osteomielite), o que pode tornar difícil ao médico a distinção entre as duas afecções. Os TFSE podem simular a osteomielite por serem uma neoplasia de alto grau com consequente áreas de necrose. A liquefação do tumor pode ocorrer e pode ser confundida por pus. Além disso, frequentemente os pacientes apresentam sintomas sistêmicos de baixo grau, febre intermitente, elevada contagem de células brancas e elevada taxa de sedimentação eritrocitária (VSG). Através do exame microscópico, entretanto, estas duas lesões podem ser diferenciadas (ver Figura 3).

Microscopicamente, os TFSE mostram células pequenas e redondas dispostas predominantemente em massas compactas densas. A formação de "pseudorosettes" também pode ser observada. A técnica de himunohistoquímica revela tingimento positivo para O13 (CD99).

Outros cânceres que podem envolver ossos como o osteossarcoma e o linfoma também podem ser diferenciados de TFSE através do exame microscópico e de técnicas especiais. Algumas condições não-cancerígenas (benignas) como a histiocitose das células de Langerhasn’s também podem assemelhar-se ao TFSE. Quando o TFSE origina-se fora do osso, deve ser considerada a possibilidade de diagnóstico de uma neoplasia de partes moles (sarcoma de partes moles), como o rabdomiossarcoma, entre outros. Os especialistas são capazes de diferencias estas duas entidades.

Como se comporta o TFSE?

TFSE é uma neoplasia agressiva com tendência de recidiva no local de origem (recidiva local) e de disseminar-se através do corpo (metastatizar). O tratamento envolve três potenciais tipos de terapia: quimioterapia, radioterapia e cirurgia. No caso de TFSE estar limitado a uma área (localizado), a quimioterapia é utilizada para reduzir o tumor e impedir sua disseminação à distância. Posteriormente, e se possível, será realizada a remoção cirúrgica do tumor. Caso a cirurgia não seja possível, a radioterapia direcionada é utilizada para destruir o tumor. Após a remoção cirúrgica do tumor, o paciente, então, recebe quimioterapia adicional a fim de eleminar qualquer célula anormal residual. Em alguns casos, é utilizada a cirurgia e a radioterapia de forma conjunta. Em geral, a taxa de sobrevida de 5 anos para os pacientes tratados com este procedimento é de aproximadamente 70-75% (Bacci 2006; Esiashvili 2008; Gupta 2010).

Infelizmente, cerca de 15-25% de pacientes acometidos por TFSE tem a doença disseminada quando consultam pela primeira vez o seu médico. Para estas pessoas, a média de sobrevida em cinco anos é de 30%. Nestes pacientes, os tratamentos básicos são a quimioterapia e a radioterapia, mas talvez a cirurgia também possa ser realizada.

Quais são as modalidades de tratamento do TFSE?

O manejo do TFSE requer a participação de médicos de múltiplas especialidades. É de fundamental importância que um paciente diagnosticado com TFSE seja tratado em um centro muito familiarizado com esta doença, e que o centro tenha uma equipe médica interdisciplinar e alie profissionais da área da saúde com cuidados especializados a essa rara porém potencialmente mortal forma de câncer (Randall 2004). As especialidades com experiência em sarcoma de Ewing incluem ortopedia oncológica, oncologia médica, oncologia pediátrica, radioterapia oncológica, radiologia musculoesquelética, e patologia muscoloesquelética .Os neurocirurgiões, cirurgiões vasculares e cirurgiões plásticos também podem proporcionar um apoio crucial em alguns casos.

Os avanços na área da quimioterapia (Qx) conferem uma significativa melhora na sobrevida dos pacientes. A remoção cirúrgica do tumor primário geralmente ocorre após um ciclo de quimioterapia. A quimioterapia é aplicada inicialmente com a finalidade de eliminar qualquer possível célula tumoral que tenha se "desprendido" do tumor principal (metastatizado), mas que ainda não tenha sido detectada por estudos de estadiamento. Além disso, isto irá proporcionar ao cirurgião a oportunidade de melhor planejar o procedimento cirúrgico, que pode ser muito influenciado por este fato.

A cirurgia é geralmente seguida à quimioterapia adicional, cujo protocolo se adaptará a resposta do tumor às drogas. Caso o tumor seja altamente responsivo às drogas, é possível prever um melhor prognóstico em alguns casos. Nos TFSE, dependendo da localização de origem e da extensão da doença, é possível utilizar a radioterapia em conjunto ao invés da cirurgia. Embora todos os aspectos do tratamento tenham melhorado radicalmente nos últimos 30 anos, continua sendo uma terapia muito intensica. O tratamento geralmente tem a duração de um ano. Em resumo, um paciente com TFSE e sua família dedicam um ano de vida para que os próximos anos decorram com esperança.

Quais drogas são utilizadas para tratar TFSE?

A quimioterapia (Qx) é uma parte essencial do tratamento para TFSE ESFT (Wexler 1996; Ludwig 2008, Balamuth 2010). Antes da utilização da Qx, a maioria dos pacientes, até 90%, morriam quando apenas a radiação e/ou cirurgia eram utilizadas exclusivamente. Algumas drogas (ciclofosfamida, actinomicina-D y vincristina) eram utilizadas na década de 60 para tratar os pacientes com TFSE e demonstraram uma melhora na sobrevida dos pacientes. Durante as três últimas décadas, novos agentes quimioterápicos foram desenvolvidos e o regime de doses dos diferentes agentes tem sido ajustado. Na Europa e nos Estados Unidos, o protocolo de cinco drogas composto por vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, ifosfamida e etoposido é atualmente o mais utilizado (Ladenstein 2010).

O tratamento quimioterápico dos pacientes com tumores da família do sarcoma de Ewing difere com relevância se o tumor está ou não disseminado (metastático) no momento do diagnóstico. Todos os estudos citados foram conduzidos em pacientes com tumores primários (doença não metastática). Já são conhecidos os resultados do III Estudo multicêntrico de Sarcoma de Ewing que avaliou os pacientes de forma randomizada (aleatória) à resposta com o tratamento de três drogas (vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida) a em relação à terapia com cinco drogas (as três citadas acima mais ifosfamida e etoposide). O estudo foi publicado na revista "The New England Journal of Medicine", no qual os pacientes que receberam o regime das cinco drogas tiveram um aumento na sobrevida em comparação com os que receberam o regime de três drogas (sobrevida de 72% vs. 61%, p = 0.01) (Grier et al., 348:694-701). Este estudo definiu o regime de cinco drogas como o protocolo de tratamento quimioterápico padrão para os tumores da família do sarcoma de Ewing. A forma clássica de administração destes agentes consiste na combinação de vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida (o VDC) a cada dois dias seguido por ifosfamida and etoposide (IE) durante 5 dias. Estas duas combinações (VDC e IE) são tradicionalmente alteradas a cada três semanas.

Recentemente, em uma tentativa de melhorar ainda mais o prognóstico, investigadores tem estudado o uso de regimes quimioterápicos em "doses intensas". A intensificação das doses significa que a mesma quantidade total das drogas será aplicada, porém elas serão administradas de uma maneira mais concentrada ou "intensa". O regime de doses pode ser intensificado pelo aumento da quantidade de drogas aplicado em um determinado intervalo, ou diminuindo o tempo de intervalo no qual as drogas são aplicadas, ou utilizando-se os dois métodos. O Grupo de Oncologia Pediátrica realizou um estudo para avaliar se o tratamento padrão de 5 drogas pode ser administrado de maneira "intensiva", aumentando as doses dos medicamentos, porém sem modificar o tempo de intervalo de 3 semanas entre as doses. Embora este ensaio não tenha demonstrado uma melhora na sobrevida dos pacientes tratados no padrão de dose intensiva. Ele realmente provou que a toxicidade entre os pacientes tratados por 30 semanas em relação aos tratados em 48 semanas foi a mesma (Granowetter 2009). Um ensaio clínico mais recente do Grupo de Oncologia Pediátrica (AEWS0031) demonstrou que o protocolo intensivo em relação ao intervalo de aplicação das drogas a cada duas semanas é superior ao realizado a cada três semanas tanto no período livre da doença quanto na sobrevida global: 76% frente a 65% no período livre da doença por 4 anos (p=0.029), e 91% frente a 85% na sobrevida global em 4 anos (p=0.026). Também não foram encontradas diferenças em relação à toxicidade nos dois regimes. Atualmente, as drogas padrões mencionadas são comumente utilizadas em uma abordagem de dose intensiva, a fim de diminuir a extensão de tempo da terapia, enquanto mantém a sobrevida. Outros dados deste amplo ensaio estão ainda sendo analisados (Womer 2008).

Cerca de 15% dos pacientes terão doença metastática no momento do diagnóstico e isto será responsável por ser o fator prognóstico mais adverso no TFSE. Os pacientes que apresentam apenas metástase pulmonar (além do tumor primário) parecem evoluir melhor do que aqueles com doença disseminada (ou em múltiplos órgãos). Para os pacientes com doença metastática no momento do diagnóstico, o protocolo quimioterápico dos cinco agentes é utilizado com a "linha de frente" da terapia. Entretanto, já que o TFSE metastático é mais difícil de se tratar, neste grupo de pacientes é às vezes empregado um regime quimioterápico de altas doses com o resgate de células tronco autólogas. . Melphalan e busulfan são agentes ativos contra o TFSE e estão sendo utilizados com certa eficácia no contexto de transplantes com células tronco autólogas, em casos avançados de tumores da família do sarcoma de Ewing. Entretanto, a extensão da mielosupressão induzida por estas drogas torna proibitivo o seu uso clínico de rotina. Um estudo de 2006 realizado no Reino Unido registrou uma sobrevida de 5 anos de 38% com o uso combinado desses agentes e transplante de medula óssea em casos avançados de TFSE (McTiernan 2006). Os resultados do ensaio europeu para pacientes com doença disseminada (o ensaio Euro-EWING 99 ) está agora disponível e mostra que estes pacientes têm uma sobrevida livre da doença de 27% com uma sobrevida global de 34% em três anos (Ladenstein 2010). Sobre os pacientes que receberam quimioterapia em altas doses e resgate com células tronco, 57% e 25% tiveram uma resposta completa ou parcial, respectivamente. Este ensaio confirma que os pacientes com maior extensão da doença no momento do diagnóstico e aqueles com tumores primários de maior tamanho evoluem pior do que outros pacientes com tumores menores e localizados. Isto ajuda aos investigadores e aos clínicos a continuar o aprendizado sobre qual a melhor maneira de tratar os pacientes com diferentes variações de um mesmo tipo de tumor.

Os investigadores e clínicos continuam direcionados na busca de tratamentos inovadores para os pacientes com TFSE. Um novo ensaio do Grupo de Oncologia Pediátrica, que irá acrescentar topotecan ao atual protocolo de medicações para pacientes com doença localizada, está pronto para ser iniciado nos próximos meses. Atualmente, há ensaios em andamento que avaliam a possibilidade do uso de irinotecan e temozolomide para pacientes com TFSE avançados (Wagner 2007, Casey 2009). Além disso, novos agentes biológicos que atuam para atingir células cancerígenas específicas no organismo, ao invés de destruir qualquer célula do organismo que está se reproduzindo rapidamente, tornando este tratamento muito mais específico e menos provável de causar efeitos secundários. Estão sendo utilizados tratamentos que empregam o receptor de crescimento similar ao da insulina (IGFR-1) para atingir sarcomas de Ewing (Olmos 2010; Toretsky 2010). Alguns dos tratamentos mais promissores serão discutidos na sessão final deste artigo.

Para obter mais informações a respeito dos protocolos quimioterápicos, o leitor pode dirigir-se às referências sobre quimioterapia incluídas no final deste trabalho.

Quais são os efeitos colaterais da quimioterapia em TFSE?

Quais são os efeitos colaterais da quimioterapia em TFSE? Os tratamentos quimioterápicos convencionais para TFSE não estão isentos de efeitos colaterais (toxicidade) significantes. Os cuidados de suporte, como a terapia nutricional, psicóloga, terapias social, ocupacional e física, são essenciais para o bem estar do paciente com TFSE e para seus familiares. A maioria dos pacientes sob o processo de quimioterapia para TFSE desenvolvem um sistema imune comprometido e são incapazes de produzirem um número de glóbulos brancos, as células que lutam contra infecções. Um medicamento chamado colônias de granulócitos (G-CSF) ajuda ao organismo a gerar com rapidez novos leucócitos após a quimioterapia ser aplicada. No entanto, os pacientes geralmente são acometidos por infecções oportunistas que podem ser tratadas com antibióticos. As plaquetas que são os componentes do sangue que auxiliam o organismo a produzir coágulos, também podem sofrer uma diminuição em decorrência da quimioterapia, sendo, então, necessária a transfusão de plaquetas de um banco de sangue. A anemia, ou perda dos glóbulos vermelhos do sangue, que transporta oxigênio aos tecidos, pode ser corrigida pela transfusão de hemácias e o uso de uma droga que estimula a sua formação, denominada eritropoietina. A quimioterapia causa perda de cabelo (alopecia) a muitos pacientes que prontamente crescem de novo após o final do tratamento. Alguns quimioterápicos ainda causam náuseas e vômitos, porém há uma variedade de drogas que podem auxiliar a minimizar estes efeitos. Finalmente, há vários fármacos que ajudam a reduzir os efeitos colaterais utilizados para o tratamento de TFSE. Uma monitorização cuidadosa e a comunicação com o médico oncologista do paciente poderão ajudar a identificar e a tratar as possíveis reações adversas.

Como se trata o tumor principal dos TFSE?

Os TFSE são sensíveis ao tratamento radioterápico. Historicamente, esta foi a modalidade de escolha o tratamento da massa tumoral principal (Indelicato 2008).

No entanto, a radioterapia pode causar efeitos secundários que incluem edema crônico, rigidez articular e o surgimento tardio de neoplasias secundárias em menos de 5% dos casos (Kuttesch 1996). Portanto, a ressecção cirúrgica do tumor foi implementada para obter o controle local da doença sem os efeitos colaterais da radiação. Se, após a remoção cirúrgica, ainda restar uma pequena quantidade de tumor residual, então utiliza-se a radioterapia pós-operatória local. Alguns tumores são tão grandes que tornam impossível a realização do procedimento cirúrgico, nestes casos a radiação ainda é o tratamento utilizado para destruí-los (La 2008).

Qual a implicação cirúrgica para TFSE?

O manejo cirúrgico dos TFSE tem evoluído em terrenos de grande sofisticação técnica, ver Figura 5 e 6 (Alman 1995; Gebhardt 1991, Hornicek 1998; Musculo 2000; Clohisy 1994; O’Connor 1996; Weiner 1996; and Randall 2000).

O modo como o procedimento cirúrgico é realizado será determinado pelo tamanho do tumor e por quanto ele se estende aos tecidos adjacentes. O objetivo de qualquer cirurgia oncológica é a remoção completa do tumor com uma margem adicional de tecido não cancerígeno adjacente ao tumor (Sluga 2001). A cirurgia conservadora de membro foi convertida em regra com os avanços das técnicas de imagem, como a RM. Este procedimento, em combinação com as melhoras na área da quimioterapia, permitiu ao cirurgião conseguir taxas de controle locais equivalentes ao de amputação. Entretanto, em casos graves, nos quais a conservação do membro pode comprometer a sobrevida do paciente, a amputação pode ser necessária.

Por causa da complexidade do sistema musculoesquelético, a escolha das diferentes formas para reconstruir a área onde o tumor é removido dependerá do local de origem do tumor e das estruturas envolvidas. Geralmente, estes tumores se originam no osso da pelve e nos ossos longos (fêmur, tíbia e úmero). A coluna vertebral, as costelas, mãos e pés podem também ser afetados, porém com menor frequência. Os TFSE tem o potencial para se desenvolverem em qualquer parte do corpo.

Como o corpo é reparado após a ressecção de um TFSE?

O sarcoma de Ewing ósseo é a forma mais comum do TFSE. Os principais procedimentos realizados para construir o defeito gerado por uma remoção do tumor incluem transplantes ósseos, pelos próprios pacientes ou por um banco de ossos, e/ou partes do corpo artificiais de metal (endopróteses). A técnica que será utilizada será determinada pela localização do tumor, a idade do paciente e o tipo de terapias adicionais que serão aplicadas (quimioterapia e/ou radioterapia).

Os Aloenxertos e endopróteses podem ser usados em conjunto como uma reconstrução combinada. Os enxertos ósseos podem estar vascularizados (i.e. fíbula). Todos os três procedimentos apresentam vantagens e desvantagens. Os aloenxertos de grande estrutura e as endopróteses dever geralmente ser reservadas para crianças com idade superior a 8 anos. Autoenxertos não vascularizados da pelve ou de outros locais devem ser usados de um modo limitado para defeitos relativamente pequenos e funcionam bem em crianças. A vantagem é a alta taxa de incorporação ao osso do receptor, porém com potencial morbidade no local de doação. Autoenxertos vascularizados como a fíbula são atrativos, pois, quando bem sucedidos, o enxerto incorpora e até mesmo pode ser remodelado de forma secundária pelas forças de tração que são exercidas sobre ele (Chen 2007; Hubert 2010). Novamente, podem ocorrer complicações no local do doador.

Os aloenxertos estruturais não apresentam morbidade ao doador. A maior complicação dos aloenxertos é sua dificuldade para incorporar-se ao osso do hospedeiro (não união) e fratura. A sua vantagem é que constitui uma solução biológica que pode durar toda a vida do paciente, se ele sobreviver à doença e não sofrer fraturas. Os aloenxertos osteoarticulares incluem a superfície articular na extremidade do osso do doador e podem ser usados em reconstruções que necessitam da remoção da articulação (Clohisy 1994; Hornicek 1998; Muscolo 2000). Qualquer articulação pode ser reconstruída desta maneira, entretanto alongevidade da reconstrução pode variar entre os diferentes locais. Os tumores diafisários podem ser reconstruídos com aloenxertos intercalados que substituem um segmento de osso, porém não substituem a superfície articular. A placa de crescimento (fises) pode funcionar às vezes como uma barreira ao tumor, permitindo a preservação da extremidade do osso (epífise) e, portanto, da superfície articular. Isto tem que ser cuidadosamente avaliado através de uma RM pré-operatória. Quando isto for possível, a durabilidade e o desfecho funcional serão superiores a casos, nos quais a própria articulação tem que ser sacrificada.

Nos grandes transplantes de ossos estruturais, um resultado funcional satisfatório pode ser esperado em ao menos 60-70% dos casos. Em muitos casos, dependendo da localização do tumor e da extensão do reparo, é possível alcançar taxas ainda maiores de sucesso, Os resultados globais do procedimento podem melhorar com a aplicação de rígidos critérios de seleção para o uso de aloenxertos de grande tamanho (Cummings 2010).

As peças metálicas (endopróteses) proporcionam uma reconstrução estável e imediata com a qual o paciente pode suportar pesos. Estes implantes são muito maiores e complexos que as próteses padrões de substituição de articulação por artrite ou outras patologias similares. Normalmente, as endopróteses são fixadas com cimento de osso acrílico (polimetilmetacrilato), porém existem outras técnicas disponíveis que evitam o uso do cimento. As endopróteses são fabricadas com cobalto, cromo, aço e titânio.

Visto que TFSE podem acometer crianças com esqueleto imaturo, endopróteses tem sido projetadas para alargarem-se mecanicamente, para os casos em que a ressecção completa do tumor requer a remoção da placa de crescimento. Os estudos sobre estas próteses expansíveis revelam que a maioria (85%) continuam funcionando após cinco anos da data de sua implantação (Grimer 2000; Ritschl 1992; Schiller 1995; Schindler 1998). Próteses expansíveis estão disponíveis com diferentes mecanismos de expansão, algumas ainda evitam a necessidade de um procedimento cirúrgico adicional.

Para as próteses metálicas têm sido desenvolvidos novos sistemas de soldagem de poros, sem cimento, entretanto, ainda não substituiu implantes cimentados na maioria dos centros. Atualmente há um novo dispositivo de fixação complacente "denominado prestress" que torna desnecessária a colocação de grandes hastes intramedulares, evitando, então, o efeito de estresse que pode enfraquecer o osso saudável remanescente do paciente. Este sistema foi desenvolvido para facilitar a integração óssea na interface osso-implante.

Há outras opções além de enxerto ósseo e implante metálico para o reparo cirúrgico em TFSE?

Em alguns casos específicos, é possível transplantar uma parte do corpo do próprio paciente, como a parte inferior da perna, para reconstruir um defeito na coxa. Estas cirurgias são denominadas plásticas de rotação e plástica de inversão tibial. Tais opções são benéficas particularmente para crianças pequenas (menores de 8 anos de idade) que irão vivenciar um crescimento adicional significativo. A plástica de rotação utiliza a articulação do tornozelo, que é rotada sobre seu maior eixo em 180 graus, convertendo a amputação ao nível do fêmur inferior a uma amputação abaixo do nível do joelho. Funcionalmente e ao que se refere à capacidade de uma pessoa deambular a plástica de rotação tem bons resultados se comparados aos de outras formas de conservação do membro (McClenaghan 1990). Além disso, é tem maior durabilidade do que outras formas de reconstrução e conserva a placa de crescimento inferior da tibial, a fim de permitir o seu crescimento adicional.

Caso uma articulação (i.e. o joelho) necessita ser removida com o tumor, uma opção adicional à reconstrução é a fusão articular (artrodese). Este procedimento consiste na indução do crescimento conjunto e simultâneo dos ossos situados por cima e por baixo da articulação (o fêmur e a tíbia, por exemplo) resultando em uma "articulação" rígida e imóvel. Embora a técnica de fusão continue sendo uma opção na cirurgia conservadora de extremidade, seu uso tem diminuído de frequência à medida que as endropróteses e transplantes ósseos tem se desenvolvido. A vantagem da técnica de fusão consiste no fato de que uma vez que ela tenha cicatrizado, a estrutura é muito durável e pode suportar trabalhos pesados e atividades físicas intensas.

Quais são os efeitos colaterais de cirurgia do TFSE?

A cirurgia, assim como a quimioterapia, não está livre de efeitos colaterais. As infecções podem ocorrer em 10-15% dos transplantes ósseos (Mankin 1996; Alman 1995; e Hornicek 1998). Além disso, o transplante ósseo pode não incorporar (não união) em 10-25% dos casos nos quais uma grande peça de transplante é utilizada de um banco de ossos (Gebhardt 1991; Mankin 1996). Por causa de tais problemas, uma cirurgia adicional pode ser necessária e o transplante ósseo pode ter que ser removido. Estes problemas são mais suscetíveis de ocorrerem em pacientes que estão recebendo tratamento quimioterápico. Grandes transplantes ósseos sempre estão em de fratura (cerca de 20% dos casos) o que exige um cuidado especial por toda a vida de uma pessoa que sobreviveu ao TFSE. As fraturas podem ser manejadas de acordo com técnicas padrões, porém podem necessitar de enxerto ou remoção e recolocação do implante.

A desvantagem da endopróteses consiste no fato de que elas podem afrouxar ou sofrerem desgaste. A estimativa de sobrevida em cinco anos para grandes próteses metálicas oscila entre 50-90% dependendo da sua localização (i.e. a coxa em comparação com o braço) e do seu tamanho. Em próteses expansíveis, alguns de seus mecanismos de expansão são facilmente aplicáveis, contudo a longevidade da substituição é inversamente relacionada com a idade do paciente no momento da cirurgia (Ward 1996; Finn 1997; Eckardt 1993; Schiller 1995 e Schindler 1998). Quanto mais jovem é o paciente, maior a probabilidade de que ele sofra alguma complicação relacionada à reconstrução. Além disso, da mesma maneira do que ocorre em transplantes ósseos, existe um risco significativo de infecção, com taxas entre 0-35% dos casos de reconstrução com endopróteses (Grimer 2000; Wirganowicz 1999; Malawer 1995; Ritschl 1992; e Ward 1997).

As desvantagens das plásticas de rotação e da plástica de inversão tibial estão relacionadas a problemas de imagem corporal. Nos Estados Unidos não são realizadas com frequência, devido a pressões sociais relativas à importância da aparência física. As famílias dos pacientes necessitam de extensivos aconselhamentos pré-operatórios, que inclui a visualização de imagens de pacientes que tenham realizado este procedimento.

As fusões articulares resultam em pacientes insatisfeitos em relação a falta de mobilidade articular. As fusões articulares são mais bem toleradas no ombro do quem em articulações da extremidade inferior (Alman 1995; Cheng 1991 and Kneisl 1995).

Quando deve ser realizada uma amputação na cirurgia de TFSE?

Em geral, com as atuais técnicas cirúrgicas de conservação de membro, é possível realizar a remoção completa do tumor quase em tantos casos nos quais é realizada a cirurgia de amputação do membro (Rougraff 1994). A amputação isoladamente não garante a absoluta erradicação do tumor. Os TFSE tem a capacidade de "pular" próximo a zonas centrais do corpo e não serem detectados antes da amputação do membro, levando a um reaparecimento do tumor no coto da amputação (Enneking 1975). A RM é capaz de fornecer a imagem completa da área envolvida, o que se diferencia muito as ressecções de hoje em comparação com as realizadas nas décadas de 60 e 70 anteriores a esta técnica de imagem.

Em alguns casos o tumor envolve nervos, artérias ou veias de importância vital. O envolvimento destas estruturas pode tornar a cirurgia conservadora da extremidade muito arriscada. Quando o paciente é tratado por um traumatologista oncológico experiente, a cirurgia de conservação do membro não implica em uma desvantagem sobre a sobrevivência do paciente. Pacientes que sofrem uma fratura óssea podem ou não estar habilitados a serem submetidos ao procedimento cirúrgico de conservação do membro dependendo das circunstâncias de cada caso (Bramer 2007). A decisão sobre a amputação é complexa e deve envolver o paciente, sua família e a equipe completa de atendimento médico. A idade do paciente, o local do tumor, a presença ou ausência de fraturas ósseas e os desejos do paciente e de sua família devem ser cuidadosamente levados em consideração. Portanto, porque os TFSE são radiosensíveis, a amputação é raramente, se alguma vez o for, realizada.

A amputação, realizada na extremidade superior, leva a resultados funcionais muito pobres. Então, uma reconstrução agressiva, com enxertos vasculares e o/ou nervosos se necessário devem ser realizados para preservar, mesmo que limitadas, funções da mão e do pulso. Entretanto, caso uma margem de segurança não possa ser garantida, a amputação será necessária. Na extremidade inferior, a técnica de hemipelvictomia externa, a qual envolve a remoção da extremidade inferior inteira ao nível da pelve, tem resultados funcionais praticamente pobres. A desarticulação do quadril, que envolve a remoção da extremidade ao nível desta articulação, melhora a possibilidade de sentar, porém o uso de uma prótese eficaz permanece difícil de ser realizado. Para tumores localizados acima do nível da tíbia proximal, a conservação do membro com qualquer uma das técnicas mencionadas acima é preferível amputação e pode potencialmente dar bons resultados funcionais. Pacientes submetidos à amputação acima do nível do joelho têm um maior gasto energético do que aqueles que realizam a reconstrução com endoprótese. A artrodese de joelho é o procedimento cirúrgico intermediário entre a cirurgia de conservação de membro e a amputação no que diz respeito ao consumo de energia. As lesões tibiais diafisárias são geralmente mais suscetíveis à conservação do membro; entretanto, as lesões ao redor do pé e tornozelo são geralmente melhor tratadas com amputação abaixo do nível do joelho. Em um estudo de avaliação do ajuste psicossocial, as queixas físicas foram relatadas com maior frequência pelas pacientes submetidos a cirurgia de conservação do membro, enquanto que os pacientes amputados tinham menor autoestima e experimentavam maior isolamento social.

Quais novas pesquisas estão no horizonte para TFSE?

A sobrevivência de pacientes com TFSE isolados a um único local ao exame de estadiamento inicial apresentaram melhoras com as técnicas modernas de quimioterapia e cirurgia. Os desfechos para pacientes com doença difusa no momento do diagnóstico e para os quais a doença persiste após o tratamento inicial permanecem pobres. OS clínicos e cientistas estão investigando intensamente novos tratamentos em um esforço de melhorar o prognóstico destes pacientes. As novas técnicas são estudadas geralmente no contexto de fase 1 e fase 2 de ensaios clínicos em centros especializados de pesquisa oncológica. Alguns dos métodos mais promissores serão discutidos a seguir.

A Rota Molecular do TFSE

Tendo em vista que a "assinatura" molecular para TFSE é a translocação genética t(11;22), isto se tornou um ponto chave principal para pesquisadores do TFSE (Lessnick 2002). Ao estudarem a rota molecular do TFSE e a proteína de fusão EWS-FLI, investigadores do Instituto de Câncer Huntsman descobriram que sequências repetidas de DNA denominadas microssatélites atuam como elementos de resposta na rota do TFSE (Gangwal 2008). Posteriormente, eles foram capazes de identificar uma proteína denominada GSTM4 a qual é encontrada em altos níveis nos pacientes que não respondem ao tratamento quimioterápico (Luo 2009). Esta descoberta pode permitir uma identificação precoce dos pacientes que não tem resposta satisfatória aos tratamentos padrões. Então, os agentes que intereferem na proteína GSTM4 podem ser desenvolvidos para tartar o TFSE. As investigações da rota biológica de proteína de fusão também identificaram uma proteína denominada NR0B1 como um component importante da rota que pode, então, ser alvo terapêutico (Kinsey 2006; Kinsey 2009).

O Dr. Jeffrey Toretsky e outros pesquisadores na Universidade de Georgetown têm desenvolvido uma nova abordagem para interferir na rota molecular do TFSE. A pesquisa desta equipe mostrou que a EWS-FLI liga-se a uma molécula denominada RNA Hlicase A, a qual desempenha função na regulação da transcrição genética (Toretsky 2006). Recentemente, identificaram uma pequena molécula, YK-4-279, que interfere na ligação da EWS-FLI à RNA Helicase A. Esta molécula destruiu céluas de TFSE em cultura e reduziu o crescimento do tumor TFSE em um modelo animal. Os Drs. Toretsky e Schlottmann fornecem uma discussão mais detalhada em Novel Molecular Approaches para o tratamento de TFSE em outro artigo do website ESUN.

Tecnologia Inibidora do RNA

As sequências genéticas dirigidas contra determinados genes, denominados oligonucleotídeos "anti-sense", constituem uma tecnologia nova e promissora que pode provar seus benefícios em um conjunto de neoplasias incluindo TFSE. As sequências "anti-sense" contra a translocação TFSE têm sido demonstrado a capacidade de inibir o crescimento tumoral em cultivo de células em placas e em animais (Ouchida 1995; Kovar 1996; Tanaka 1997; Lambert 2000), porém estas técnicas permanecem investigativas e muito trabalho ainda há de ser feito. A maior dificuldade na tecnologia das sequências "anti-sense" é o desenvolvimento de um sistema eficaz de introdução dos agentes nas células alvo. Os oligonucleotídeos "anti-sense" uqe inibem a molécula conhecida como fator 1 de crescimento semelhante à insulina (IGF-1) também podem resultar em um futuro agente biológico efetivo contra o TFSE (Scotlandi 2002).

EM 2005, Triche et al. descreveram um sistema de integração não viral para administrar pequenas sequências inibitórias de RNA dirigidas contra a proteína de fusão EWS-FLI (Hu-Lieskovan 2005). A tecnologia inibidora de RNA também tem sido útil para elucidar a rota molecular do TFSE. As técnicas inibidoras de RNA foram utilizadas para identificar a proteína 3 da união do fator de crescimento semelhante ao da insulina (Prieur 2004) e ceclina D1 (Sanchez 2008) como importantes alvos da proteína de fusão do TFSE. Além disso, em um estudo previamente citado, foi utilizado a técnica inibidora de RNA foi utilizada para demonstrar que o GSTM4 é um importante elemento de resposta do EWS-FLI (Luo 2009).

Agentes Imunoterápicos

Os anticorpos dirigidos contra a proteína receptora de IGF-1 tem sido também estudados como possível tratamento do TFSE avançado (Manara 2007). Recentemente, foi publicado um ensaio clínico de fase 1 do Figitumumab, um anticorpo contra IGF-R1 (Olmos 2010). Dois de 16 pacientes responderam ao tratamento e oito pacientes tiveram a estabilização da doença por quatro meses ou mais. Este agente e outros anticorpos similares continuam sendo estudados.

Outra molécula que está sendo estudada como potencial alvo de imunterapia para o tratamento do TFSE é o CD99. A molécula CD99 está presenta na maioria das células do TFSE. As investigações mais recentes sugerem que ela exerce um papel no bloqueio na diferenciação das células de Ewing em células neurais normais (Rocchi 2010). Os ensaios em humanos ainda não foram realizados.

Novos Agentes Quimioterápicos

O suicídio de células tumorais mediante morte celular programada ou apoptose pode ser facilitado por uma molécula denominada "ligante induzido pela apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral" (TRAIL). Foi demonstrado que esta molécula é capaz de destruir células de Ewing in vitro e talvez venha a ser uma terapia biológica útil (Mitsiades 2001 and Van Valen 2000). Foi publicado recentemente um estudo pré-clínico que mostra a eficácia do TRIAL em animais (Picarda 2010). Estes e outros fármacos estão no momento atual em somente fase de investigação, porém com o apoio continuado à investigação sobre sarcoma de Ewing, descobertas a nível laboratorial poderão esperançosamente ser traduzidas em terapias efetivas para TFSE.