Il Sarcoma Epithelioide
Introduzione
Il Sarcoma Epitelioide è un raro sarcoma dei tessuti molli che colpisce i giovani adulti (20-39 anni di età) e coinvolge, nel 60% dei casi, le estremità superiori. Il nome venne dato da Enzinger nel 1970 ad un gruppo di sarcomi dei tessuti molli spesso confusi con una varietà di condizioni maligne e benigne, in particolare alcuni processi granulomatosi, il sarcoma sinoviale e il carcinoma squamocellulare ulcerativo.1 Oltre alla forma classica di sarcoma epitelioide esiste una variante “prossimale” descritta per la prima volta nel 1997 (vedi sotto, nel riquadro riguardante l’istologia).
Questa revisione si concentrerà sulla forma classica “distale”. Il sarcoma epiteliode è un tumore a lenta crescita che, tuttavia, presenta un’ elevata incidenza di recidive locali e di metastasi a distanza. Il lento accrescimento, la scarsità dei sintomi, l’aspetto radiologico benigno nelle fasi precoci di malattia e la mancanza di caratteristiche patologiche distintive, rendono, in alcuni casi, la diagnosi di sarcoma epitelioide particolarmente impegnativa. Data la rarità della malattia, inoltre, l’attuazione di studi clinici controllati, sufficientemente ampi, sulle differenti opzioni terapeutiche è praticamente impossibile. La presente trattazione prenderà in considerazione l’epidemiologia, le caratteristiche cliniche e patologiche, la diagnosi, il trattamento ed i fattori prognostici dei pazienti affetti da sarcoma epitelioide.
Epidemiologia
In un’analisi condotta su un registro statunitense dei tumori delle estremità superiori, veniva riportata un’incidenza del sarcoma epitelioide di 0.1 casi per milione di individui/anno.2 In un recente studio è stato osservato, dal 1973, un incremento annuale del 5.2%, fino a raggiungere un’incidenza di 0.4 casi per milione/anno nel 2005.3 Il sarcoma epitelioide rappresenta il secondo sarcoma dei tessuti molli della mano ed il sesto dell’intera estremità superiore.2,4 E’ più comune nel genere maschile (1.8:1) e colpisce la popolazione giovane adulta. In un grande studio retrospettivo, il 74% dei pazienti aveva un’età compresa fra i 10 e i 39 anni, con un’età media, all’esordio, di 27 anni.4 I sarcomi delle estremità superiori sono in genere più frequenti negli individui caucasici, tuttavia una revisione su casistiche provenienti da differenti parti del mondo non ha mostrato un una particolare prevalenza geografica del sarcoma epitelioide.2,5 Sebbene meno frequente, nelle persone di genere femminile il sarcoma epitelioide ha, usualmente, un decorso più favorevole.2,5 La sede più comune di insorgenza è rappresentata dalle estremità superiori, anche se sono stati descritti casi a partenza da altre sedi, quali la zona vulvare, peniena e la colonna vertebrale.5-8
Caratteristiche Cliniche
Il sarcoma epiteliode colpisce prevalentemente le mani e gli avambracci, seguono il tratto distale delle estremità inferiori e il tratto prossimale delle estremità superiori (Figura 1). La maggior parte dei tumori si presenta come una massa dura palpabile, a carico dei tessuti profondi o del derma. Spesso le lesioni superficiali si ulcerano e possono venire erroneamente interpretate come ferite a lenta guarigione o lesioni verrucose. I tumori più profondi possono simulare delle cisti gangliari o essere adesi ai tendini e venire scambiati per tumori a cellule giganti delle guaine tendinee. Il dolore o il senso di tensione sono presenti solo nel 20% circa dei pazienti.5 Nel 13% dei casi il tumore può essere multifocale e in circa il 13% dei pazienti può essere presente malattia metastatica.13 I tumori localizzati a livello delle mani possono causare contratture o segni di compressione nervosa quali debolezza muscolare e parestesie. In uno studio retrospettivo la durata media dei sintomi, prima del trattamento chirurgico, era di 29 mesi, confermando la tendenza del sarcoma epitelioide a crescere piuttosto lentamente.5
Diversamente dalla maggioranza degli altri sarcomi, il sarcoma epitelioide possiede una propensione a dare metastasi linfonodali. In uno studio a lungo termine, il 45% dei pazienti sviluppava metastasi e le sedi maggiormente coinvolte erano rappresentate dal polmone (51%), dai linfonodi (34%) e dal cuoio capelluto (22%).5
Altri sarcomi che si diffondono ai linfonodi includono il rabdomiosarcoma, il sarcoma a cellule chiare, il sarcoma sinoviale, e i sarcomi vascolari.
Caratteristiche Radiologiche
Generalmente la radiografia convenzionale non mostra reperti significativi. In alcuni casi si possono intravvedere masse o tumefazioni a carico dei tessuti molli. Talvolta si possono osservare calcificazioni puntiformi o aree di ossificazione. Il sarcoma epitelioide causa raramente alterazioni dell’osso adiacente diverse da demineralizzazione o assottigliamento della corticale.5 La Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) rappresenta la metodica per immagini di scelta, prima della biopsia e della diagnosi istologica. Poiché il sarcoma epitelioide possiede scarse caratteristiche distintive, il suo ruolo è principalmente quello di definire i confini anatomici della lesione. Inoltre la RMN può essere utile nel distinguere le recidive tumorali dagli esiti postoperatori. In un piccolo studio si è dimostrata efficace nel differenziare le recidive dalle sequele chirurgiche dopo multipli interventi di escissione.9 I dati sulla PET sono scarsi, ma uno studio ha preso in esame 160 sarcomi dei tessuti molli, tre dei quali erano sarcomi epitelioidi, tutti e tre risultavano PET-positivi.18
Diagnosi
Come per altri sarcomi dei tessuti molli la biopsia è il principale mezzo diagnostico. Data la aspecificità delle caratteristiche patologiche del sarcoma epitelioide, è importante che il prelievo bioptico come la valutazione microscopica del campione vengano effettuate, da professionisti esperti in oncologia muscolo scheletrica. Le analisi genetiche sembrano promettenti nella diagnosi differenziale dei vari tipi di sarcoma, incluso il sarcoma epitelioide.
Analisi Genetiche
Il gene INI1 (conosciuto anche come hSNF5 e SMARCB1) è un membro del complesso SWI/SNF, localizzato nel braccio lungo del cromosoma 22 (22q 11.2). Questo complesso espone il DNA a diversi fattori di trascrizione. Il gene agisce come oncosoppressore e la sua inattivazione è già stata osservata in alcuni tumori rabdoidi. Recentemente, la perdita del gene INI1 è stata mostrata in più dell’80% dei pazienti con sarcoma epitelioide.11 Oltre al sarcoma epitelioide la perdita di INI1 è osservata in tumori maligni rabdoidi, schwannomi maligni epitelioidi, carcinomi mioepiteliali.12 E’ disponibile una colorazione immunoistochimica per INI1 che può essere utilizzata nella diagnosi del sarcoma epitelioide.
Istologia
Il sarcoma epitelioide coinvolge principalmente il tessuto sottocutaneo, i tendini e le fasce muscolari. Il coinvolgimento microscopico della cute e dei muscoli scheletrici è stato osservato nel 24% e nel 28% dei casi rispettivamente.5 Questo sarcoma tende a crescere lungo i piani fasciali e ad invadere strutture vascolari e nervose.
L’aspetto macroscopico del sarcoma epitelioide è dato, usualmente, da uno o più noduli a margini infiltranti. La natura nodulare è una delle caratteristiche più tipiche di questa malattia.
Microscopicamente il tumore è costituito da cellule epitelio-simili (ovoidali o poligonali) frammiste a cellule fusiformi fortemente eosinofile contenenti numerosi vacuoli intracitoplasmatici5 (Figura 2). Diversamente dal sarcoma sinoviale bifasico non si osservano strati distinti di cellule poligonali e cellule fusiformi. Le varianti includono una forma “fibroma-like” (predominanza di cellule fusiformi) e una forma angiomatoide (cresita simil-angiosarcomatosa con cellule epitelioidi che circondano un’area cistica).
L’aspetto più comunemente osservato è costituito da una proliferazione “pseudogranulomatosa” di cellule attorno ad un’area centrale necrotica priva di elementi cellulari. (Figura 3). La zona centrale generalmente contiene collagene ialino e detriti necrotici. Nel 19% dei casi le aree necrotiche possono contenere calcificazioni, mentre in un piccolo numero di lesioni possono essere presenti cellule giganti multinucleate.5
Variante Prossimale
Nel 1997 è stata descritta una variante”proximal type” di sarcoma epitelioide a partenza dalla pelvi, dal tessuto perineale e dalle estremità prossimali. E’ formata da grandi cellule epitelioidi simil-carcinomatose e/o cellule rabdoidi e possiede un decorso clinico più aggressivo rispetto alle forme tumorali distali.10 Questa variante è anche indicata come “sarcoma a grandi cellule” per la presenza di grandi cellule rabdoidi.
Immunoistochimica
Studi di immunoistochimica hanno mostrato come una reattività alla vimentina sia presente in quasi tutti i casi.11,5 La pancreatina AE1/AE3 e l’antigene epiteliale di membrana sono stati trovati positivi nel 96% e 98% dei casi rispettivamente.11 Si osserva una costante colorazione per il CA-125 e qualcuno ha suggerito di utilizzare questo marcatore sierico per il monitoraggio di eventuali metastasi. S100 è tipicamente negativo (diversamente dai tumori maligni delle guaine nervose periferiche) così come i marcatori per l’endotelio (diversamente dall’angiosarcoma epitelio ide) e il CK 5/6 (diversamente dal carcinoma squamo cellulare). Il CD34 è espresso nel 50-60% dei sarcomi epitelioidi,19 ma è negativo nei carcinomi, permettendo di distinguere fra le due forme. Anche il P63 è un utile marcatore essendo virtualmente presente in tutti i carcinomi squamocellulari ma assente nei sarcomi epitelioidi.
Trattamento
L’escissione ampia rimane il trattamento di prima scelta. In alcuni studi a lungo termine è stata riportata un’incidenza di recidiva fino al 77% dopo un’ escissione marginale.5 Per questo motivo la maggior parte degli autori raccomanda una escissione ampia del tumore o del letto tumorale, nonostante importanti sequele funzionali.9,13 Si è visto tuttavia che il sarcoma epiteioide tende a diffondersi in senso prossimale a carico dello stesso arto, non in continuità con il tumore originario (cosiddette “metastasi locali”), portando alcuni a considerare trattamenti locali meno aggressivi. L’amputazione può essere contemplata in caso di recidive multiple o in caso di sedi non funzionalmente determinanti (come ad esempio la punta delle dita). Tale intervento non sembra tuttavia essere utile nel controllo delle “metastasi locali”.5
Biopsia del Linfonodo Sentinella
Poiché il sarcoma epitelioide può dare metastasi linfonodali, è stata proposta la biopsia del linfonodo sentinella e la dissezione dei linfonodi regionali.16 Altre neoplasie in cui la biopsia del linfonodo sentinella si è dimostrata utile includono il melanoma e il tumore della mammella, ma per i sarcomi i dati in letteratura sono scarsi e ulteriori ricerche in merito sono sicuramente necessarie.
Ruolo delle Terapie Adiuvanti
Il fatto che il sarcoma epitelioide sia una neoplasia rara e a lenta crescita rende difficoltosa la disponibilità di dati di follow up a lungo termine in grado di trovare differenze significative fra differenti trattamenti adiuvanti.
La Chemioterapia (in particolare la Doxorubicina) è stata utilizzata in tumori multifocali, di grandi dimensioni (> 5 cm) o in caso in caso di malattia metastatica. Non ha dimostrato un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza,17 ma non esistono studi pubblicati su casistiche ampie di pazienti.
La Radioterapia viene utilizzata in alcuni centri per il tumore primitivo e per le recidive15 allo scopo di salvare l’arto, con risultati favorevoli rispetto all’amputazione senza, tuttavia, migliorare in maniera significativa la sopravvivenza globale.17 Gli effetti tardivi della radioterapia (alterazioni cutanee, fibrosi e neuropatie) possono essere particolarmente invalidanti a livello della mano.
Prognosi
La sopravvivenza a 5 e 10 anni dei pazienti con sarcoma epitelioide è di circa il 50-70% e 42-55% rispettivamente.13 Sesso, sede del tumore, età alla diagnosi, dimensioni tumorali e caratteristiche istologiche si sono dimostrati fattori in grado di condizionare la prognosi.5,13 Il sesso si è un importante fattore prognostico, con un andamento più favorevole nei pazienti di genere femminile. Le lesioni prossimali hanno, solitamente, una prognosi peggiore rispetto a quelle distali.5 Le forme ad esordio in età più precoce sono più favorevoli. Tumori con diametro massimo superiore a 2 cm e tumori con necrosi e invasione vascolare sono stati correlati ad una prognosi peggiore.5 Infine, anche l’indice mitotico rappresenta un fattore prognostico importante.11
Riassunto
Il sarcoma epitelioide è una neoplasia rara che colpisce giovani adulti e predilige le parti distali delle estremità superiori (mano e avambraccio). Usualmente si presenta come una massa non dolente a lenta crescita, ma non è infrequente una presentazione multifocale. Possiede un’elevata tendenza alla recidiva e alla diffusione lungo i vasi linfatici. La biopsia è la principale procedura diagnostica e mostra tipicamente una proliferazione nodulare “pseudogranulomatosa” di cellule poligonali frammiste ad elementi fusati. La perdita del gene INI1 è stata documentata nella maggior parte dei sarcomi epitelioidi e può essere d’aiuto nella diagnosi. Il trattamento consiste principalmente nella escissione ampia della lesione. Il ruolo delle terapie adiuvanti è dibattuto. Il sesso maschile, dimensioni tumorali superiori a 2 cm di diametro, la sede prossimale e la presenza di invasione vascolare all’esame microscopico si correlano con una prognosi meno favorevole.
