Rabdomiosarcoma

¿Qué Es el Rabdomiosarcoma?

Existen dos tipos de células musculares en el organismo: células musculares lisas y células musculares estriadas. Las células musculares lisas controlan la actividad involuntaria; las musculares estriadas el movimiento voluntario. El rabdomiosarcoma (RMS) es un tumor maligno ("cáncer") que se origina a partir de células musculares esqueléticas normales. No se sabe con seguridad por qué una célula muscular estriada experimenta transformación neoplásica. Dado que las células musculares esqueléticas están presentes en la práctica totalidad del organismo, el RMS puede desarrollarse casi en cualquier localización.

El RMS es una neoplasia muy infrecuente. Se diagnostican sólo unos 350 casos al año en niños de menos de 21 años en los Estados Unidos. Cada año, cuatro niños de entre un millón de niños sanos de edad inferior a 15 años desarrollará un rabdomiosarcoma. Es ligeramente más frecuente en niños que en niñas y la incidencia máxima tiene lugar en niños pequeños (por debajo de 5 años).

El rabdomiosarcoma es muy poco frecuente en adultos. Se han publicado cinco "grandes" series que reúnen un total aproximado de 400 casos de RMS en adultos (incluyendo algunos casos en "niños") valorados en centros oncológicos de referencia en Estados Unidos y Europa a lo largo de los últimos 20-30 años.^1-5 Aunque la variante histológica denominada "pleomórfica" es más frecuente en la población adulta (y raras veces es vista en niños), los principios de tratamiento para el manejo de adultos con RMS son similares a los aplicados en niños, y el pronóstico no es intrínsecamente peor para los adultos tratados con terapia multimodal moderna.

Aunque estos tumores pueden surgir casi en cualquier órgano, las localizaciones de origen y desarrollo más frecuentes son las estructuras de cabeza y cuello (casi un 40% del total de casos), el tracto genitourinario masculino o femenino (alrededor del 25% de la totalidad) y las extremidades (que suponen aproximadamente un 20% de los casos).

Aproximadamente el 40% de los nuevos casos de RMS diagnosticados se originan en las estructuras de cabeza y cuello, incluyendo el espacio parameníngeo (16% de la totalidad, y casi la mitad del total de casos originados en cabeza y cuello), la órbita y el párpado (10% del total), y otros lugares extraorbitarios y fuera del espacio parameníngeo (10% de los casos). Alrededor del 25% se originan en estructuras del sistema génito-urinario, incluyendo la región paratesticular, el tracto génito-urinario femenino (vulva, vagina, cérvix, útero), la vejiga urinaria y la próstata. Un 20% aproximadamente aparece en una extremidad. Los casos restantes ("otros") se originan en diversas localizaciones, incluyendo la pared torácica y el retroperitoneo.

Los tumores originados en la órbita, en localizaciones no parameníngeas de cabeza y cuello (por ejemplo, la mejilla o el lóbulo de la oreja) y el tracto genital masculino (espacio paratesticular) o femenino (vagina, vulva, cérvix o útero) son considerados "favorables." Cualquier otro lugar de origen es considerado como "desfavorable."

La mayoría de los niños que desarrollan un RMS no tienen un factor de riesgo evidente para padecer un cáncer. Tras la realización de una minuciosa historia familiar y de una exhaustiva exploración física, aproximadamente uno de cada cinco a uno de cada diez niños tendrá un "factor de riesgo genético" identificable:los más frecuentes de estos "síndromes" genéticos son el síndrome de Li-Fraumeni.⁶ la neurofibromatosis,⁷ el síndrome de Beckwith-Wiedemann⁸ y el síndrome de Costello.⁹

Sintomatología del Rabdomiosarcoma

Los síntomas asociados al RSM pueden variar ampliamente dependiendo del lugar en que éste se desarrolle. Los niños con RMS orbitario (alrededor del 10% del total de casos de RMS) pueden presentar un ojo protruyente o hinchado (proptosis). Aunque en ocasiones este cuadro puede ser confundido con una infección del seno orbitario (sinusitis), los niños con tumores en esta localización carecen de los síntomas adicionales que habitualmente acompañan a esta infección (dolor, fiebre, coloración purpúrica del ojo).

Los niños con tumores originados en alguna de las localizaciones parameníngeas (que incluyen fundamentalmente los senos paranasales, el oído medio y la parte posterior de la garganta) pueden padecer durante semanas de congestión nasal, en ocasiones con rinorrea; a veces puede incluso ser visible una masa en la amígdala o en la parte posterior de la garganta. A diferencia de las infecciones de senos o de garganta, estos tumores no suelen diseminarse en los ganglios linfáticos cervicales. Si lo hacen, las adenopatías suelen ser indoloras. Si se produce erosión de la base del cráneo, el paciente referirá dolor de cabeza o desarrollará una neuropatía craneal por infiltración o compresión de los nervios craneales afectados.

Los niños con tumores originados en el tracto genitourinario pueden debutar con una masa escrotal indolora (tumores paratesticulares), una masa protruyente "en racimo de uvas" en la vagina (rabdomiosarcoma botrioide), sangre en la orina (en los tumores de vejiga urinaria) o micción frecuente, en ocasiones con ardor miccional o interrupción del chorro de micción. En ocasiones, los tumores que se originan en la glándula prostática (distintos al cáncer de próstata que aparece en pacientes adultos, mucho más frecuente) pueden alcanzar un gran tamaño antes de ser diagnosticados; estos tumores pueden debutar como masas visible en la pelvis o en el abdomen, en ocasiones acompañadas de micción frecuente e imperiosa, a veces con estreñimiento, náuseas y vómitos por compresión del intestino.

Los tumores originados en las piernas o en los brazos se encuentran habitualmente entre los tipos más agresivos de RMS. Estos tumores pueden crecer rápidamente en el curso de unas pocas semanas, pasando de tener el tamaño de una picadura de mosquito o de una cuenta al de una pelota de fútbol o de un racimo de uvas. Los tumores son habitualmente de consistencia dura, aunque raras veces son dolorosos salvo que se originen cerca de los nervios o los compriman en su crecimiento. Estos tumores son también los que con más frecuencia se diseminan a los ganglios linfáticos vecinos; no es raro que un niño con un RMS en la mano o en el brazo tenga también "glándulas hinchadas" en la axila, o que otro con un RMS originado en el pie o en la pantorrilla las tenga en la ingle.

En ocasiones los niños con RMS pueden tener también como síntoma en el momento del diagnóstico episodios de fiebre no explicada. Puede haber o no disminución asociada del apetito. La fatiga y los pequeños traumatismos o roces frecuentes no son síntomas habituales, salvo que el tumor se haya diseminado a la médula ósea.

Factores Pronósticos

Aunque el RMS es considerado globalmente como una única enfermedad, hay diferencias importantes de comportamiento entre un RMS y otro dependiendo de su lugar de origen, su aspecto histológico al microscopio, su tamaño y su posible diseminación a otras localizaciones, así como de la cantidad de tumor residual que queda tras la cirugía inicial y de la edad del paciente en el momento del diagnóstico. Todos ellos se denominan "factores pronósticos". Estos factores describen la "probabilidad estadística" de curación, pero no pueden nunca determinar con absoluta seguridad si un niño en concreto se curará, independientemente de cuán "favorables" o "desfavorables" sean sus factores pronósticos.

La combinación del estadio, grupo, localización, edad, subtipo histológico y la presencia o ausencia de ganglios linfáticos regionales afectos o metástasis a distancia se utiliza para estratificar a los pacientes en uno de cuatro "grupos de riesgo."

Los oncólogos utilizan un conjunto especial de abreviaturas para describir estos factores. Para niños con RMS, hay dos grupos terminológicos utilizados en la descripción de estos factores. Uno se denomina estadio y el otro grupo clínico (o "grupo", para abreviar). El estadio del RMS depende de tres factores:

1. La localización de origen del tumor.
2. El tamaño del tumor.
3. La presencia o no de diseminación regional o a distancia (ver más abajo).

El Grupo en el que se incluye el RMS depende de la cantidad de tumor residual que queda tras la cirugía inicial. Hay cuatro estadios (estadio 1, 2, 3, y 4) y cuatro grupos (grupos I, II, III y IV). Basándose en la combinación de estos factores, a cada paciente con RMS se le asigna un grupo.

La combinación de localización (favorable o desfavorable), tamaño y presencia o ausencia de ganglios linfáticos regionales afectos o metástasis a distancia se utiliza para clasificar a los pacientes en uno de los cuatro grupos descritos. Este sistema es un procedimiento de estadificación que se basa en el examen físico y en las técnicas de imagen para determinar la extensión de la enfermedad. Así, T1 = tumor confinado en el lugar anatómico de origen; T2 = extensión y/o fijación del tumor a las estructuras o tejidos circundantes (otras abreviaturas en la tabla de "estratificación por riesgo", tabla 2).

Cualquier tumor extirpado de forma completa en la intervención quirúrgica inicial se considera grupo I. Un tumor con evidencia de diseminación a distancia en otro u otros órganos es siempre grupo IV. Un tumor aún visible (mediante escaner o examen físico) tras la cirugía inicial se incluye en el grupo III. En el grupo II se incluyen los tumores que macroscópicamente han sido resecados en su totalidad en la primera cirugía pero en los que quedan aún agregados microscópicos de células tumorales residuales no extirpados, con o sin diseminación a los ganglios linfáticos (siempre y cuando éstos también hayan sido resecados). La mitad de los niños con RMS tienen tumores pertenecientes al grupo III.

Este es el sistema original de estadificación que se utiliza para clasificar a los pacientes en los tres primeros estudios IRSG. Es un sistema de estadiaje que se basa en la extensión de la resección quirúrgica inicial para determinar el grupo al que el paciente pertenece. Por tanto, puede estar sesgado por factores como la habilidad o la agresividad del cirujano del centro y no tiene en consideración las diferentes recomendaciones de cirugía no agresiva para tumores que se originan en localizaciones "favorables" como la órbita o el tracto genitourinario femenino.

Patrones de Diseminación

El RMS puede diseminarse de forma local, regional o a distancia.

1. "Extensión local" significa que el tumor infiltra o invade los tejidos situados en la inmediata vecindad del lugar en el que se originó.
2. "Extensión regional" significa que el tumor ha migrado a los ganglios linfáticos que drenan la zona en la que el tumor se originó. La probabilidad más alta de diseminación a los ganglios linfáticos se da en niños con tumores originados en las extremidades y en niños mayores (de 10 años de edad o más) con tumores paratesticulares.
3. "Diseminación a distancia" significa que el tumor ha viajado a través de la corriente sanguínea a otra parte del cuerpo. Los lugares más habituales de diseminación a distancia del RM son los pulmones, los huesos y la médula ósea.

Es muy infrecuente la diseminación del RMS al cerebro o a otros órganos como el hígado o el bazo. La evidencia de diseminación tumoral en órganos situados a distancia del lugar de origen se denomina "metástasis". Sólo uno de cada cinco niños con RMS desarrollará metástasis a distancia.

Para evaluar el tumor primario y buscar signos de diseminación a otras zonas del organismo son necesarias diferentes pruebas. Las primeras serán siempre una historia clínica cuidadosa y una exploración física. Po lo general, la mejor técnica de imagen para evaluar el tumor primario es la RMN. Proporciona una imagen tridimensional y con frecuencia es de ayuda en la planificación de la radioterapia o la cirugía. El TAC de tórax se realiza de manera rutinaria para evaluar la posibilidad de metástasis pulmonares. Dependiendo de la localización del tumor primario, y a fin de buscar una posible diseminación a los ganglios linfáticos, puede también ser necesario realizar TAC abdominopélvico. El escaner óseo es una prueba de medicina nuclear que examina el esqueleto en su totalidad para determinar si existe diseminación del tumor a los huesos. Otra prueba de medicina nuclear que se utiliza cada vez con más frecuencia es la denominada PET scan (Tomografía de emisión positrónica). Esta prueba es en cierto sentido única, pues visualiza la totalidad del organismo, incluyendo hueso y partes blandas, con lo que puede ser utilizada para clarificar un hallazgo ambiguo en el TAC o en la RMN y también como control de respuesta al tratamiento. Dado que el RMS puede diseminarse a la médula ósea, se practicarán aspirados y biopsias de ésta; se introduce una aguja en el hueso de la cadera y se extrae una muestra de médula ósea que será posteriormente analizada. Estas pruebas se llevan a cabo casi siempre al mismo tiempo que se suministra la anestesia para biopsiar el tumor o realizar la inserción de un catéter venoso central (CVC). A los pacientes con tumores originados en localizaciones parameníngeas se les practicará siempre una punción lumbar con objeto de obtener una muestra de líquido cefalorraquídeo (LCR) que será examinado a fin de asegurarse de que los tejidos de revestimiento del cerebro no han sido infiltrados por el RMS.

Tratamiento del Rabdomiosarcoma. Principios Generales

Todos los niños con RMS son tratados con quimioterapia. La mayoría de los niños recibirá además alguna combinación de radioterapia y cirugía, que dependerá del tamaño y la localización del tumor primario y de la proporción del mismo que puede ser extirpada quirúrgicamente.

Cirugía del Rabdomiosarcoma

El diagnóstico de RMS nunca debe realizarse sin obtener previamente una muestra del tumor a fin de ser examinada en el laboratorio. El procedimiento inicial empleado para obtener la muestra se denomina biopsia. La biopsia se considera una intervención "pequeña"; la mayoría de las veces no requiere pernocta en el hospital. Hay diferentes formas de obtener una muestra tumoral o biopsia:

1. Biopsia percutánea con aguja: en este procedimiento la aguja se introduce en el tumor a través de la piel, aspirando y extrayendo en el interior de la aguja un pequeño fragmento del mismo. En ocasiones esta técnica es realizada bajo control de imagen con ultrasonidos o TAC, que guían a la persona que realiza la biopsia. El procedimiento no se hace habitualmente con anesthesia, aunque dependiendo de la localización del tumor y de la edad del niño puede ser necesaria la sedación por vía intravenosa. El que esta técnica sea o no más segura que las descritas a continuación depende de la localización del tumor. La biopsia con aguja es capaz de proporcionar una muestra adecuada para realizar un diagnóstico correcto en aproximadamente el 90% de los casos.
2. Biopsia incisional abierta: en este procedimiento, que se realiza casi siempre bajo anestesia, se practica una pequeña incisión en la piel a través de la cual se extrae un pequeño fragmento del tumor. Este procedimiento proporciona una muestra adecuada para emitir un diagnóstico correcto en aproximadamente el 100% de los casos.
3. Biopsia excisional abierta: en este procedimiento, que se realiza casi siempre bajo anestesia, se practica una incisión cutánea para tratar de extirpar el tumor en su totalidad. Es una operación de mayor envergadura que cualquiera de las dos anteriores. Esta intervención es adecuada en niños cuyos tumores han sido visualizados en su totalidad, siempre y cuando el cirujano crea que la extirpación completa del mismo es posible sin dejar como secuela un déficit funcional  (es decir, si un tumor en la pantorrilla puede ser extirpado sin necesidad de realizar una amputación o cualquier otro procedimiento que comprometa la deambulación) o un defecto estético (esto es, si la resección de un tumor en los senos paranasales puede ser efectuada sin producir una gran cicatriz o deformidad facial.

Dado que los estudios de imagen pueden en muchos casos no ser capaces de detectar diseminación tumoral en los ganglios linfáticos regionales, la evaluación quirúrgica de éstos es obligada en dos situaciones concretas: niños con RMS de las extremidades y niños de 10 o más años de edad con tumores paratesticulares. En el primer caso, si se trata de tumores en la extremidad inferior, deberá realizarse muestreo quirúrgico de los ganglios linfáticos localizados detrás de la rodilla o en la ingle; si el tumor se localiza en la extremidad superior, el muestreo se realizará en los ganglios situados detrás del codo o en la axila.¹⁵ El papel de la linfoescintigrafía como técnica de identificación del ganglio centinela está siendo aún investigado. El escáner con PET puede ser de ayuda en la identificación de ganglios sospechosos que no se visualizan con claridad mediante técnicas de imagen convencionales como el TAC o la RMN.

En los casos de niños con tumores paratesticulares, y preferiblemente de forma simultánea a la extirpación del tumor primario (que se realiza mediante una incisión en la ingle similar a la practicada en la cirugía de una hernia, resecando y extrayendo del saco escrotal al mismo tiempo el tumor y el testículo contiguo), debe realizarse evaluación quirúrgica de los ganglios linfáticos retroperitoneales ipsilaterales (es decir, de los localizados en el mismo lado que el tumor). Este último procedimiento se está realizando cada vez con más frecuencia mediante laparoscopia, acelerando la recuperación post-operatoria y, en consecuencia, acortando el tiempo necesario para poder iniciar el tratamiento quimioterápico.¹⁶

Es importante recordar que la cirugía por sí sola no es nunca curativa en los niños con RMS. También es importante tener presente que el papel de la cirugía depende estrechamente de la localización del tumor. Aunque la extirpación quirúrgica completa de un tumor originado en una extremidad o en la pelvis puede inicialmente mejorar las posibilidades de curación, la resección completa de un tumor en la órbita o en la vagina casi nunca es necesaria (siendo además casi siempre desaconsejable) para conseguir una muy alta tasa de curación. A pesar de que la mayoría de las familias de niños con sospecha de rabdomiosarcoma desean que el tumor les sea extirpado tan pronto como sea posible, la cirugía inicial casi nunca es una emergencia vital; en todos los casos en los que exista un posible RMS es imprescindible realizar un estudio exhaustivo y completo del tumor mediante técnicas de imagen antes de realizar una biopsia.  La incorrecta visualización del tumor de forma previa a la toma biópsica puede desembocar en la pérdida irreversible de la posibilidad de planificar adecuadamente un tratamiento radioterápico de importancia crítica.¹⁷

Así mismo, es importante asegurarse de que la biopsia será estudiada de forma adecuada por un patólogo experimentado, que la procesará de la manera idónea para asegurarse de que todos los estudios complementarios requeridos sean realizados en el tiempo y la forma requeridos.

Anatomía Patológica del Rabdomiosarcoma

Una vez biopsiado, el tumor es examinado al microscopio en el laboratorio. La característica definitoria del RMS es la evidencia demostrable de su estirpe muscular esquelética, ya sea por su aspecto microscópico o por el patrón de tinción inmunohistoquímica (inmunotinción). Hay dos clases básicas de RMS: el embrionario y el alveolar. Aproximadamente dos tercios de los niños con RMS tienen el tipo embrionario, más frecuente (o sus variantes fusiforme o botrioide). Estos tumores son más comunes en niños pequeños, particularmente en aquéllos que desarrollan tumores en cabeza y cuello (incluyendo la localización parameníngea) y en el sistema genitourinario (incluyendo vejiga y próstata). Las células tumorales tienden a ser más elongadas y el tumor muestra una apariencia menos celular.

Alrededor de un 20-25% de los niños con RMS tienen la variante alveolar, menos frecuente (también denominada variante alveolar sólida). Estos tumores son mucho más frecuentes en adolescentes y asientan de forma habitual en las extremidades. Las células tumorales tienden a ser más pequeñas y redondas, ofreciendo un aspecto densamente celular, y deben su denominación a la similitud que muestran con los pequeños espacios aéreos saculares del pulmón (los alveolos pulmonares). Los tumores alveolares son considerados con frecuencia más "agresivos" o de más "alto riesgo" que las formas embrionarias, especialmente aquéllas que se originan en alguna de las localizaciones consideradas "favorables".

Un 5-10% de los niños con RMS presenta tumores que no pueden ser tipificados o categorizados de manera definitiva y que son considerados bien rabdomiosarcomas "indiferenciados", bien "rabdomiosarcomas, no específicos."

Cuando un tumor ha sido biopsiado y el patólogo (el médico que estudia la neoplasia en el laboratorio) sospecha que se trata de un RMS, éste solicitará habitualmente tests de confirmación denominados "inmunotinciones" (técnicas de inmunohistoquímica). Se trata de reacciones químicas que tiñen diferentes estructuras en las células tumorales. El RMS habitualmente se tiñe (es decir, es "positivo") con cierto número de marcadores entre los que se incluyen la desmina y la miogenina. La demostración de positividad para la miogenina es virtualmente diagnóstica de RMS.

En ocasiones se realiza en las células tumorales del RMS un último test, de nivel más avanzado. Se denomina "test de diagnóstico molecular". Aunque no se sabe demasiado sobre las causas por las que una célula muscular esquelética se transforma en célula cancerosa, hay un amplio conocimiento de los cambios genéticos que tienen lugar en una célula una vez que se convierte en célula tumoral. En la práctica totalidad de los casos de RMS embrionario puede encontrarse en las células tumorales (y sólo en las células tumorales, luego ¡no es una alteración hereditaria!) una anomalía que provoca una "sobredosis" de un gen de gran trascendencia en el crecimiento de las células musculares normales.

Los casos de RMS embrionario muestran de forma característica evidencia de sobreexpresión del gen IGF-II localizado en el brazo corto del cromosoma 11. Se cree que ésta es el resultado de la pérdida del alelo materno y de la duplicación de alelo paterno. Parece ser que la expresión de las dos copias de este gen llevaría a un efecto de "sobredosis" en la que el exceso de IGF-II produciría una señal constante de inducción a la proliferación que permitiría a las células musculares preneoplásicas (o ya con transformación tumoral) crecer de forma incontrolada, sin morir tras exponerse a condiciones ambientales de stress que en otra circunstancia serían letales. Este proceso es conocido como "pérdida de heterocigosidad".

El fenómeno resulta en una "sobredosificación" de un gen promotor del crecimiento denominado factor de crecimiento análogo a la insulina tipo II (IGF-II), que se localiza en el cromosoma 11. Normalmente solo una copia de este gen (habitualmente la del gen heredado del padre) es "activo", mientras que el otro permanece "silente" (se cree que una modificación química de la estructura del DNA próxima al gen, denominada "metilación", es la responsable de activar un gen y de desactivar otro gen supresor del crecimiento [H19] situado en su proximidad). En la mayoría de los RMS embrionarios, cualquiera de los dos genes está activado o bien se pierde la copia del gen materno y el paterno se duplica, siendo mabas copias "activas". Se cree que ello lleva a una señal de estímulo a la proliferación constante, que induce a la célula a continuar creciendo y que evita su muerte en respuesta al stress ambiental al que en condiciones normales ha de enfrentarse.

Muchos de los casos de cáncer en niños están asociados a translocaciones específicas en las que parte de un gen normal y un fragmento de otro gen también normal se separan e intercambian. En aproximadamente el 90% de los casos de RMS alveolar, parte de uno de los genes PAX (con mayor frecuencia el gen PAX3 localizado en el cromosoma 2 y menos frecuentemente el gen PAX 7 situado en el cromosoma 1) se fusiona con una porción del gen FKHR (localizado en el cromosoma 13) creando un nuevo gen "híbrido" (PAX-FKHR) que activa genes de estimulación del crecimiento que en otras circunstancias permanecerían "silentes" e inactiva genes de inhibición del crecimiento habitualmente activos. Dado que este gen híbrido anormal se detecta únicamente en casos de RMS alveolar, su identificación es de gran utilidad en el diagnóstico, pudiendo ser además utilizado en el futuro como diana potencial en inmunoterapia. Esta anomalía cromosómica puede ser detectada mediante alguna de las distintas técnicas especializadas que estudian el contenido cromosómico de las células tumorales.

Cerca del 90% de casos de RMS alveolar tendrá una traslocación característica que involucra uno de los genes PAX (más comúnmente el gen PAX 3, localizado en el cromosoma 2, con menos frecuencia el gen PAX 7, situado en el cromosoma 1) y el gen "forkhead" (FKHR) localizado en el cromosoma 13.

La traslocación es un evento bastante común en los tumores pediátricos en la que parte de un gen normal se fragmenta y separa de su localización habitual uniéndose a parte de otro gen normal. De manera específica, mediante la fusión de PB y HD (dominio de unión) de las regiones de unión del DNA del gen PAX 3 con el "dominio de activación de la transcripción" (TAD) del gen FKHR, se crea un nuevo gen "híbrido" que parece desempeñar un papel crítico en el proceso mediante el que, a través de dos vías, las células del RMS se vuelven cancerígenas. En primer lugar, "inactiva" otros genes que son normalmete activos y que funcionan como "frenos" del crecimiento celular; en segundo lugar, "activa" otros genes que son normalmente incativos y que actúan como estimuladores del crecimiento, supervivencia y diseminación celular. Esta anomalía no se observa en el tipo embrionario de RMS, de modo que si existe alguna duda sobre el tipo de RMS que presenta un paciente por su aspecto histológico, la detección de la traslocación demuestra de forma concluyente que se trata de un RMS alveolar. Esta alteración se estudia habitualmente mediante una técnica denominada RT-PCR (transcriptasa inversa de la reacción en cadena de la polimerasa). No obstante, esta prueba puede estar disponible únicamente en laboratorios especializados de referencia en grandes hospitales pediátricos o centros oncológicos.

Una vez que se han completado todos los estudios de imagen y que se ha realizado la toma de biopsia confirmándose el diagnóstico de RMS, es ya posible clasificar a los pacientes con RMS en uno de los cuatro "grupos de riesgo" basados en la combinación del estadio (localización, tamaño, afectación ganglionar), grupo (magnitud del tumor residual tras la cirugía), edad al diagnóstico, subtipo histológico (embrionario frente a alveolar) y la presencia o ausencia de metástasis a distancia. Estos grupos de riesgo proporcionan importante información sobre la probabilidad de curación en cada caso con el uso de tratamientos de mayor o menor intensidad:

1. Riesgo estandar, subgrupo A: Estos pacientes, relativamente escasos en número, tienen una supervivencia mayor del 85% con protocolos de quimioterapia no excesivamente intensos, de dos fármacos, con o sin radioterapia. Este grupo está constituido fundamentalmente por pacientes con tumores orbitarios (siempre y cuando no hayan metastatizado), pacientes con tumores de localización "favorable" (estadio 1) que hayan sido extirpados por completo durante la cirugía (grupo I), o resecados macroscópicamente en su totalidad dejando únicamente tumor microscópico residual (grupo II), así como pacientes con tumores de localización desfavorable (estadio 2) extirpados en su totalidad (grupo I).
2. Riesgo estandar, subgrupo B: Estos pacientes, ligeramente más numerosos, tienen una supervivencia superior al 80% pero requieren una quimioterapia más intensiva, con el uso de 3 fármacos, complementada además con radioterapia (con una excepción importante, ver más abajo). Este grupo está compuesto por: 1) todos aquéllos pacientes con tumores no metastásicos de localización favorable no orbitaria (estadio 1) que son aún visibles (grupo III) tras la cirugía inicial; 2) pacientes con tumores pequeños no metastásicos en localizaciones desfavorables, sin diseminación a los ganglios linfáticos regionales (estadio 2) que han sido macroscópicamente resecados por completo (grupo II) y 3) pacientes con tumores en localizaciones desfavorables que son de gran tamaño o afectan a los ganglios linfáticos regionales (estadio 3) pero que han sido resecados bien por completo bien macroscópicamente (grupos I y II). Aproximadamente un 15-10% de los RMS diagnosticados de novo serán considerados de "riesgo estándar".  Los pacientes con RMS alveolar nunca son considerados de bajo riesgo.
3. Riesgo intermedio: Estos pacientes constituyen la mayoría de los RMS diagnosticados de novo e incluyen aquéllos con tumores de localización desfavorable (estadios 2 y 3) que no han sido resecados por completo (grupo III), pacientes de edad inferior a 10 años con RMS embrionario diseminado a otras partes del organismo (estadio IV, grupo IV) y todos los pacientes con RMS alveolar no metastásico. Aunque es un grupo heterogéneo de pacientes, la probabilidad de curación con 3 o más fármacos quimioterápicos y radioterapia es habitualmente superior al 50%, llegando en determinados subgrupos incluso a porcentajes tan altos como el 70%.
4. Alto riesgo: Estos pacientes suponen aproximadamente un 10-15% de los pacientes con RMS diagnosticado de novo. La probabilidad de curación de estos niños es en general bastante pobre, habitualmente de entre el 20% y el 35%, incluso tras quimioterapia muy agresiva, radiación y cirugía. Este grupo incluye todos los pacientes con RMS alveolar, pacientes de 10 o más años de edad con RMS embrionario metastásico y probablemente dos grupos más habitualmente considerados de riesgo intermedio: niño de menos de 1 año de edad con RMS embrionario metastásico, para los que la tasa de supervivencia a los 5 años es inferior al 20%³³ y niños con tumores en las extremidades que tienen diseminación ganglionar, casi todos los cuales presentan la variante alveolar del RMS, para los que la supervivencia a los 5 años es del 30% aproximadamente.¹⁵

Tratamiento del Rabdomiosarcoma

El tratamiento de los pacientes con RMS es multidisciplinar y comienza incluso antes del inicio real del mismo con la disponibilidad y participación de radiólogos expertos capaces de interpretar con rigor y exactitud los resultados de las pruebas de imagen, patólogos bien entrenados y familiarizados con el muestreo y la evaluación de los tumores pediátricos de "células pequeñas redondas y azules" y cirujanos hábiles que comprendan el papel de la cirugía inicial en el manejo global de los pacientes con RMS. Incluye también la participación de oncólogos radioterapeutas y oncólogos pediátricos familiarizados con las guías de tratamiento nacionales o institucionales, también conocidas como "protocolos", para tratar esta rara forma de cáncer. De modo óptimo el tratamiento se llevará a cabo en centros donde de forma periódica se lleven a cabo reuniones de especialistas en todas estas materias (denominadas "Comités de Tumores"), de manera que todos los profesionales de la salud implicados en el cuidado del niño tengan acceso a las pruebas de imagen, resultados de las biopsias y evaluaciones durante el tratamiento necesarias para proporcionar una atención óptima.

Dada la corta edad de estos pacientes el equipo de tratamiento debe de incluir también anestesistas para sedar a los niños durante la realización del escaner u otros procedimientos (incluyendo en ocasiones las 5-6 semanas completas que dura el tratamiento con radioterapia), y personal de enfermería familiarizado con las necesidades médicas y complicaciones de los niños con cáncer. Por último, se ha de incluir personal de trabajo social, de apoyo religioso y de ayuda a la infancia para apoyar a la familia (y al niño), cuyo mundo se ha visto por completo trastocado por las palabras "su hijo tiene cáncer".

El tratamiento de los niños con RMS se centra en conseguir un "control local" y un "control sistémico". El control local hace referencia a la erradicación permanente del "tumor primario". Esto se lleva a cabo habitualmente mediante extirpación quirúrgica o irradiación del tumor (o ambos) y de cualquier área cercana afecta, añadiendo además tratamiento quimioterápico. El control sistémico implica la eliminación permanente de las "micrometástasis" invisibles o de las metástasis "visibles", generalmente mediante quimioterapia (a veces con cirugía o radioterapia añadida). El riesgo de que el tratamiento no consiga la curación varía según el "grupo de riesgo". En la mayoría de los niños con tumores no metastásicos (es decir, grupos de riesgo estandar e intermedio), el mayor riesgo estriba en que el tumor primario no pueda ser controlado de manera permanente. Más de la mitad de los fracasos del tratamiento en estos grupos son de tipo "loco-regional" (es decir, en la localización primaria del tumor o cerca de ella). El fracaso en el control del tumor primario se asocia a un notable incremento del riesgo de recaída en otros lugares del organismo; ésto es probablemente un reflejo de la adquisición precoz de resistencia intrínseca a la quimio y radioterapia. En la mayoría de los niños con tumores metastásicos (es decir, de alto riesgo) el riesgo más destacable de fallo del tratamiento estriba en que la metástasis no puedan ser controladas, incluso aunque el tumor primario lo sea. Dado que la supervivencia post-recaída es escasa en la gran mayoría de los niños con RMS recidivante (menos del 20% de los pacientes que recaen se curarán), y aunque existen excepciones, el suministro de un tratamiento óptimo desde el momento del diagnóstico es de importancia crítica.

Quimioterapia

Todos los pacientes con RMS requieren quimioterapia para aumentar al máximo las posibilidades de curación. La mayoría de los niños en los Estados Unidos son tratados en o siguiendo los preceptos de) un ensayo clínico internacional inicialmente denominado "Estudio Intergrupo del Rabdomiosarcoma" (ahora conocido como Comité de sarcomas de Partes Blandas del Grupo de Oncología Pediátrica). Durante los pasados 30 años se han llevado a cabo 4 Estudios Intergrupo del RMS, con un total de 4000 pacientes tratados. La quinta generación de estos estudios se completará este año. Para pacientes seleccionados, habitualmente aquéllos con RMS de riesgo intermedio o alto, debería existir la opción de tratamiento en el seno de un ensayo clínico piloto institucional.

Los tratamientos quimoterápicos del RMS se administran siempre por vía intravenosa; por lo general se coloca un tipo especial de vía venosa "permanente" antes del inicio del tratamiento. La mayoría de los pacientes con RMS reciben tratamientos quimioterápicos de 6 a 12 meses de duración (raras veces más prolongados, aunque dependiendo de la gravedad de los efectos secundarios el tratamiento diseñado para durar 10 meses puede en ocasiones prolongarse a 15 meses). La quimioterapia se administra por lo general en 2 a 5 (a veces 10) "pulsos" o "ciclos" diarios cada 3-4 semanas. Algunos fármacos quimioterápicos pueden suministrarse semanalmente.

Los efectos secundarios de la quimioterapia pueden ser "específicos" (es decir, que aparecen únicamente con uno o dos fármacos) o "genéricos" (es decir, que se presentan con muchos de ellos). La lista siguiente incluye los fármacos más comunmente utilizados en el tratamiento del RMS en Estados Unidos y en Europa:

• Vincristina
• Dactinomicina
• Ciclofosfamida
• Topotecan
• Irinotecan
• Etopósido
• Ifosfamida
• Doxorrubicina
• Carboplatino

Los efectos secundarios más habituales que pueden aparecer (en mayor o menor grado) con el suministro de la práctica totalidad de los fármacos quimioterápicos usados para tratar el RMS incluyen caída del pelo, náuseas y vómitos, pérdida del apetito, fatiga, llagas o úlceras en la boca y bajos recuentos de células sanguíneas. Estos efectos secundarios aparecen como consecuencia de la acción de los fármacos quimioterápicos sobre las células del organismo que se multiplican con rapidez. Si bien son las células tumorales las que por lo general se reproducen a mayor velocidad, existen otras células normales, como las del pelo, las células que revisten la mucosa oral e intestinal y las células sanguíneas, que también se multiplican en muy poco tiempo. Afortunadamente disponemos de un remanente de dichos tipos celulares superior al de las células tumorales, con lo que los efectos secundarios son habitualmente temporales.

La disminución del recuento de células sanguíneas es el efecto secundario que limita en mayor medida la posibilidad de suministrar quimioterapia de forma continuada y prolongada (tal y como se trataría una infección) y es uno de los más peligrosos. Hay tres tipos principales de células sanguíneas: células rojas (globules rojos o eritrocitos), células blancas (leucocitos) y plaquetas. De forma típica 7 u 8 días después del comienzo de un ciclo de quimioterapia, el recuento de células sanguíneas se sitúa en niveles muy bajos, pudiendo mantenerse disminuido durante 5-10 días. Los glóbulos rojos transportan el oxígeno desde los pulmones al resto del cuerpo; al bajo recuento de glóbulos rojos se denomina anemia, y cursa habitualmente con fatiga.

Los glóbulos blancos son las células del organismo encargadas de la defensa frente a la infección. A la situación de bajos recuentos de glóbulos blancos se denomina leucopenia; esta circunstancia lleva aparejada un gran incremento del riesgo de padecer infecciones graves por gérmenes que están presentes de manera habitual en el organismo. A la situación en la que el tipo de glóbulos blancos más importantes en la lucha frente a la infección está disminuido se la denomina neutropenia.

Las plaquetas son las células que permiten que la sangre se coagule; cuando su recuento es bajo aumenta el riesgo de sangrado, bien espontáneamente o bien tras un corte o traumatismo. Cuando el recuento de glóbulos rojos es bajo, puede realizarse una transfusión que ayude a mejorar la fatiga; también puede suministrarse una transfusión si las plaquetas están bajas, a fin de reducir el riesgo de sangrado. La mayoría de los niños con RMS, incluso aquéllos con riesgo estándar y tumores subgrupo A que reciben quimioterapia no intensiva con 2 fármacos (vincristina y dactinomicina) requerirán soporte transfusional de glóbulos rojos y/o plaquetas en algún momento durante el tratamiento. El único tipo de célula sanguínea que no puede ser trasfundido es el glóbulo blanco destinado a la lucha contra la infección; no obstante, existe un fármaco disponible (G-CSF, filgrastim, Neupogen®) que puede ayudar a los glóbulos blancos a recuperar más rápidamente recuentos que se sitúen en niveles de seguridad.

La inflamación del hígado, aunque es un efecto secundario poco frecuente, puede ocurrir y resultar potencialmente letal, especialmente en niños de corta edad. A fin de detectar de forma precoz su posible aparición es imprescindible una rigurosa y temprana monitorización de los tests de laboratorio que evalúan la función hepática.

La inflamación del hígado, aunque es un efecto secundario poco frecuente, puede ocurrir y resultar potencialmente letal, especialmente en niños de corta edad. A fin de detectar de forma precoz su posible aparición es imprescindible una rigurosa y temprana monitorización de los tests de laboratorio que evalúan la función hepática.

Vincristina es un fármaco suministrado a la práctica totalidad de los niños con RMS. De manera característica puede producir dolor en manos y pies, o en la mandíbula o el abdomen. También causa debilidad en las manos y en los pies secundaria a lesión (habitualmente reversible) en los nervios (cuadro denominado neuropatía periférica). En la actualidad no se dispone de fármacos "protectores" que prevengan el daño de los nervios, pero hay ciertos datos que indican que la lesión nerviosa causada por otros fármacos quimioterápicos no empleados habitualmente en el tratamiento del RMS, en concreto cisplatino y paclitaxel, puede ser minimizado con el uso de vitamina E y de glutamina, respectivamente.

El Irinotecan es un nuevo fármaco que parece ser muy efectivo en el tratamiento del RMS en pacientes diagnosticados de novo con tumores metastásicos y en pacientes con recidiva de RMS (es decir, RMS que reaparecen tras terminar el tratamiento o que tras el tratamiento inicial no desaparecen por completo). Se administra como tratamiento único durante diez días cada tres semanas y, aunque sólo raras veces causa náuseas intensas o vómitos frecuentes, bajos recuentos de células sanguíneas o pérdida del cabello, puede producir cuadros severos de diarrea.

La ciclofosfamida (habitualmente suministrada en combinación con vincristina y dactinomicina, o vincristina y doxorrubicina) y la ifosfamida (generalmente administrada en combinación con etopósido) pueden causar daño en la vejiga urinaria que cursa con aparición de sangre en la orina. Ambos fármacos han de emplearse con una medicación "protectora" denominada "mesna", eficaz en reducir el riesgo de aparición de este efecto secundario en concreto.

La doxorrubicina puede producir lesión cardíaca, especialmente tras altas dosis totales (acumulativas). Cada vez con mayor frecuencia es administrada, no sólo en casos de RMS sino también en otros tipos de cáncer, junto a un fármaco "de protección" denominado "dexrazoxane", que reduce de forma efectiva el riesgo de esta complicación, potencialmente grave.

Radioterapia

Todos los pacientes con RMS alveolar- incluso aquéllos cuyos tumores han sido resecados en su totalidad antes del inicio de la quimioterapia- y casi todos los pacientes con RMS embrionario grupo II (con enfermedad residual microscópica) y III (con enfermedad residual visible)- requieren radioterapia para incrementar al máximo las posibilidades de curación. Las niñas con RMS embrionario del tracto genital (vagina, vulva, cérvix y útero) para las que la cirugía conservadora inicial es en buena lógica la regla, pueden con frecuencia ser controladas mediante biopsias seriadas, comenzando aproximadamente 12 semanas después de completado el tratamiento quimioterápico, sin radioterapia adicional, aunque en casos seleccionados (generalmente restringidos a niños con RMS parameníngeo que ha erosionado la base craneal extendiéndose al interior de la bóveda), la radiación debe de comenzar al mismo tiempo (o tan cercana como sea posible) a la quimioterapia.

Dependiendo de la localización, el tamaño y el grupo en que se incluya el tumor, se administran entre 20 y 28 sesiones de radioterapia. De forma óptima el tratamiento ha de planificarse sobre imágenes tridimensionales del tumor de forma previa a la toma de biopsia y al suministro de quimioterapia. Nunca será suficientemente enfatizada la importancia de la habilidad del oncólogo radioterapeuta en el éxito del tratamiento del RMS. Puesto que se trata de tumores poco frecuentes, y dado que la mayoría de los niños con RMS son tratados mediante protocolos en los que se especifica de forma detallada la terapia a seguir en cada caso, el oncólogo radioterapeuta debe de ser capaz no sólo de interpretar con rigor los estudios de imagen relevantes para diseñar un "campo de tratamiento" apropiado que abarque la totalidad del tumor original, añadiendo además un margen adicional de tejido circundante, sino también de llevarlo a cabo en el tiempo especificado en el protocolo y teniendo en cuenta la tolerancia del tejido normal en las estructuras sanas circundantes y los riesgos de complicaciones a largo plazo derivados de la irradiación de tejidos en crecimiento en niños pequeños.

Algunos de los grupos cooperativos europeos que tratan niños con RMS han intentado reducir o suprimir el uso de la radiación en niños muy pequeños, o en niños cuyos tumores han desaparecido por completo después de un período de suministro de quimioterapia, o que se extirparon macroscópicamente por completo antes del inicio de ésta. Desafortunadamente, aunque algunos niños se han curado con este procedimiento, el riesgo de recaída es significativamente mayor y no está claro si la probabilidad de curación es la misma. En consecuencia, y con la excepción de las niñas con RMS embrionario del tracto genital, la radiación está recomendada para todos los pacientes con RMS grupo III, para todos los pacientes con RMS grupo II y para todos aquéllos con RMS alveolar grupo I. El papel de la radioterapia en zonas de enfermedad metastásica en niños con tumores en estadio 4 (o grupo IV) está menos claro, aunque los niños con metástasis pulmonares que han desaparecido tras la quimioterapia podrían tener un mejor pronóstico tras dosis bajas (habitualmente 8 sesiones de tratamiento) de irradiación pulmonar total (WLI).

Cirugía de Rescate (Second-Look)

Algunos niños con RMS serán reintervenidos mediante cirugía de rescate ("second-look") una vez que el tumor se ha reducido de tamaño ("encogido") tras la quimioterapia. Las razones para llevar a cabo este tipo de cirugía incluye el intento de suprimir la necesidad de radioterapia (poco frecuente) o para permitir la aplicación de dosis de radiación post-quirúrgica significativamente más bajas desde el punto de vista clínico (más habitual), así como para maximizar la probabilidad de que la radioterapia post-quirúrgica actúe con mayor efectividad (especialmente en tumores muy grandes en el momento del diagnóstico). En ocasiones, un niño cuyo tumor haya sido tratado con radioterapia puede presentar hallazgos radiológicos preocupantes que sugieran que el tumor no ha sido destruido por la radiación. En estos casos, y si es posible, puede ser necesaria la cirugía para resecar el tumor residual que haya sobrevivido a la radiación y así tratar de prevenir la recidiva del tumor en el lugar primario de origen.

Nuevos Tratamientos

La supervivencia post-recaída de la mayoría de los pacientes con RMS recidivado continúa siendo desalentadora. El 95% de las recidivas tienen lugar dentro de los 3 años posteriores al diagnóstico. Con la excepción de un pequeño grupo de riesgo favorable (aproximadamente el 20% de los pacientes con recidiva del tumor), cuya supervivencia a los 5 años se aproxima al 50%, la mitad de los pacientes con RMS recurrente fallecerán por su enfermedad durante el primer año tras la aparición de la recidiva y el 90% en los 5 años tras ésta.⁶¹

Para este grupo de pacientes se necesitan de forma acuciante nuevas terapias.

A medida que se consiguen mayores avances en el conocimiento de la biología básica del RMS, se van desarrollando aproximaciones al diseño de tratamientos novedosos que tratan de sacar ventaja de este "tendón de Aquiles" de las células tumorales. Dada la dependencia del RMS del IGF-II, se están desarrollando nuevos y prometedores fármacos que actúan ya sea bloqueando la interacción entre IGF-II y el receptor de IGF tipo I o bien la secuencia de efectos biológicos en cascada que tienen lugar tras la unión de IGF-II a su receptor. Estos agentes, aunque aún no disponibles para uso clínico, son muy prometedores tanto como tratamiento único como en combinación con quimioterapia.

Finalmente, dada la presencia de un gen específico de célula tumoral, derivado de una traslocación, en los casos de RMS alveolar, existe la posibilidad de utilizar terapias inmunológicas que reconozcan y destruyan aquéllas células que contienen el gen anormal. Se están llevando a cabo ensayos clínicos piloto que evalúan la capacidad de pacientes con RMS alveolar "vacunados" para desarrollar inmunidad frente a sus propios tumores; de forma simultánea se están poniendo también en práctica ensayos clínicos piloto destinados a evaluar la capacidad del sistema inmunitario de un familiar "genéticamente compatible" para controlar el RMS alveolar de un paciente tras un trasplante "mini" alogénico de células madre.

Efectos a Largo Plazo del Tratamiento del Rabdomiosarcoma

La implantación de terapias ajustadas al riesgo en los niños con RMS se basa en el intento de maximizar la probabilidad de curación reduciendo simultáneamente la aparición de complicaciones a corto, medio y largo plazo. Los efectos tardíos relacionados o atribuibles a la terapia pueden desarrollarse meses o incluso años después de haberse completado el tratamiento. Los agentes quimioterápicos pueden, de forma individual, tener un efecto tóxico particular y específico que no se manifieste hasta muchos años después de la terminación de la terapia, o que empeore de forma continua a medida que se alarga el tiempo de seguimiento. Las lesiones por radioterapia, así como las complicaciones tardías tras la cirugía, pueden no ser aparentes durante muchos años, especialmente en niños en crecimiento. Algunas complicaciones concretas bien conocidas del tratamiento son:

1. Infertilidad (asociada especialmente con el uso de agentes alquilantes como la ciclofosfamida y la ifosfamida): El riesgo de aparición de infertilidad inducida por quimioterapia es mucho mayor en los niños que en las niñas.⁷⁶ Siempre y cuando sea factible, incluso en varones en el pico de crecimiento puberal, debe valorarse la posibilidad de criopreservación de esperma.⁷⁷ Pese a que son objeto de intensa investigación en los laboratorios, la criopreservación del tejido ovárico o la de las ovogonias no es actualmente un procedimiento factible como técnica rutinaria de preservación de la fertilidad en niñas;⁷⁸ afortunadamente, el riesgo de infertilidad parece ser mucho más bajo en éstas que en los varones. Para aquéllas que vayan a recibir irradiación pélvica, o para niños a los que vaya a suministrarse irradiación escrotal, la trasposición quirúrgica de la(s) gónada(s) lejos del campo de radiación puede ser de ayuda en la preservación de la función hormonal y/o de la fertilidad. 

2. Disfunción vesical: Aunque la cirugía conservadora "no mutilante" y la irradiación a dosis completa se ha convertido en el tratamiento de elección para la preservación de la vejiga en niños con RMS prostático o vesical, aproximadamente la mitad de los niños con vejigas "intactas" tendrán uno o varios de los síntomas propios de la disfunción vesical, incluyendo goteo miccional, incontinencia urinaria y enuresis.⁶⁰

3. Daño por radiación de las estructuras de cabeza y cuello: El uso de la radiación para tratar tumores originados en las estructuras de la cabeza y el cuello es con frecuencia impracticable dada la ausencia de órganos o tejidos "no esenciales" que puedan ser "sacrificados" si se intenta realizar una resección quirúrgica completa. Entre las complicaciones bien conocidas de la radiación se incluyen la formación de cataratas tras dosis del globo ocular tan bajas como de 1000 cGy;⁷⁹ el desarrollo facial asimétrico como resultado del crecimiento de hueso atrapado de forma permanente y de la fibrosis ("cicatrización") de los tejidos circundantes; infecciones crónicas de los senos paranasales; retraso del crecimiento secundario a lesión hipofisaria;⁸⁰ y anomalías dentarias complejas múltiples.⁸¹ Se desconoce si ciertas técnicas nuevas de radioterapia, dirigidas de forma más precisa, como la Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT), reducirá el riesgo de complicaciones tardías derivadas de la irradiación de las estructuras de cabeza y cuello.⁵³

4. Neoplasias secundarias (SMN): Quizá la complicación tardía más devastadora del tratamiento de cualquier tipo de cáncer, y no sólo del RMS, sea el desarrollo de una segunda neoplasia maligna (SMN). El uso de radio y quimioterapia pueden llevar al desarrollo de segundas neoplasias malignas. Las neoplasias secundarias asociadas a quimioterapia son más frecuentemente leucemias (típicamente leucemias mieloides agudas [AML]) y podrían estar relacionadas con el uso de agentes alquilantes (ciclofosfamida e ifosfamida) y de inhibidores de la topoisomerasa II (etopósido y doxorrubicina). El riesgo de aparición de una leucemia secundaria es, afortunadamente, bastante bajo (generalmente de entre el 1 y el 2%). La radiación también se asocia al desarrollo de cánceres secundarios, más frecuentemente otros sarcomas (ya sea del hueso o de partes blandas). A las dosis que se usan habitualmente para tratar niños con RMS, el riesgo de desarrollo de sarcomas secundarios es aproximadamente del 5% a los 20 años.⁸² A diferencia de lo que sucede con las leucemias secundarias, que de modo característico aparecen en los primeros 4 años tras el tratamiento, la mayoría de los sarcomas secundarios no se desarrolla hasta pasados 5 años o más del fin de éste.⁸² La posible contribución de "factores de riesgo genético" subyacentes en el desarrollo de las neoplasias malignas inducidas por el tratamiento está siendo investigada de forma activa.