滑膜肉瘤
重要说明
本文主要描述了滑膜肉瘤的病理学特征、临床特点和治疗策略，给那些不熟悉该病的医生作一介绍。作者的日常工作主要是治疗儿童和青少年的软组织肉瘤。因此，本文以一个儿科肿瘤学专家的角度来讨论滑膜肉瘤，尤其偏重于治疗方面。
引言
软组织肉瘤是骨组织以外的一类非上皮源性恶性肿瘤，涉及肌肉、脂肪、纤维组织、血管和周围神经系统。软组织肉瘤包括各种类型的间充质的恶性肿瘤，根据相似的成人组织或可能的起源组织进行组织学分类。这类肿瘤比较罕见。每年的发病率约为2-3/100,000，约占全部恶性肿瘤的1%，占全部致死肿瘤的2%。但是，在儿童恶性肿瘤中，软组织肉瘤约占8%。
滑膜肉瘤是最常见的恶性软组织肿瘤之一，约占全部软组织肉瘤的8%。Weiss等报道，在青少年中，滑膜肉瘤是一种最常见的非横纹肌肉瘤，占非横纹肌肉瘤的15-20%（Weiss 2001）。滑膜肉瘤的发病高峰在20-30岁（约30%的患者在二十岁以下患病），并且男性多发（男/女约为1.2：1）。虽然这种肿瘤被称为滑膜肉瘤，但是它并不起源于滑膜组织。与大多数软组织肉瘤一样，滑膜肉瘤的发病机理仍不明确，没有确定的危险因素。因此，没有好的筛查方法。
病理学与生物学
从临床表现、形态学和遗传学上，滑膜肉瘤都是一种独立的肉瘤，特征是存在特异的染色体易位t(X;18) (p11;q11)。在最近的"WHO软组织和骨肿瘤分类"中，滑膜肉瘤因缺乏相对应的正常组织而被归为组织起源未定的恶性肿瘤（WHO 2002）。尽管滑膜肉瘤主要发生于软组织，但它也可发生于肾、肺、和胸膜。
根据形态学特征，滑膜肉瘤分为：
- 双相型滑膜肉瘤
- 单相型滑膜肉瘤
- 单相上皮型滑膜肉瘤(罕见)
- 低分化型滑膜肉瘤
染色体易位：染色体易位包括染色体断裂和不同染色体的重新连接。滑膜肉瘤具有特征性的染色体易位，并且被认为在肿瘤生长过程中发挥至关重要的作用。具有特征性的染色体易位为靶向治疗提供了可能的机制。
双相型滑膜肉瘤由不同比例的上皮样细胞和梭形细胞构成（图1）。
单相型滑膜肉瘤仅由梭形细胞构成（图2）。完全由腺样结构组成的单相上皮型滑膜肉瘤仅在理论上存在，需要利用分子遗传学检测以除外腺癌。
低分化型滑膜肉瘤有三种形式:大细胞/上皮样/棒状型、小细胞型和高级别梭形细胞型（图3）。
在众多的分级系统中，FNCLCC（法国肿瘤中心肉瘤组）系统最常用于成人软组织肉瘤的分级(Guillou 1997)。
它是一个记分系统，将分化程度（differentiation，D；滑膜肉瘤被默认为D3）、核分裂像（mitoses，M：＜10/10HPF；10 - 19/10HPF；＞19/10HPF）和坏死（necrosis，N：无坏死；小于50%；大于50%）分为1、2、3级，计算它们的总和。即使在治疗指南上，滑膜肉瘤也被认为是一种高度恶性肉瘤。对于滑膜肉瘤的转移，FNCLCC分级是最有预测意义的组织学因素。核分裂像＜10/10HPF、无坏死、无低分化区域、儿童患者、肿瘤体积小于5cm、肿瘤可以完全切除的滑膜肉瘤患者预后较好(Guillou 2004)。
肉眼特征：滑膜肉瘤直径3-10cm不等，多结节状，也可形成囊。当生长缓慢时，可挤压边缘，由纤维组织包绕形成假包膜。低分化的滑膜肉瘤生长迅速，容易浸润周围组织，出现出血和坏死。
组织学特点：滑膜肉瘤由两种形态和免疫表型不同的细胞构成。梭形细胞大小均匀一致，体积较小，细胞核卵圆形，胞浆稀少，呈片状分布。上皮样细胞具有真正的上皮细胞的分化特点。
低分化型滑膜肉瘤被认为是肿瘤进展的一种表现，具有更高的侵袭性和转移率(Weiss 2001)。在细胞稀疏区，可以见到透明变性、粘液样改变和钙化，伴或不伴骨化，罕见软骨样改变。1/3的滑膜肉瘤中出现局灶性的肿瘤性钙化，伴或不伴骨化。点击此处可见一张关于滑膜肉瘤临床病理学特征的表格。
分子遗传学：X与18号染色体的特异性易位是滑膜肉瘤的重要特征，这种易位导致了18号染色体的SYT基因与X染色体的SSX1（约2/3病例）、SSX2（约1/3病例）或SSX4（罕见病例）基因的融合。易位的结果是在mRNA水平上形成了一个融合转录体，可以用PCR 技术检测。同时具有SYT/SSX1和SYT/SSX2转录体的病例曾被报道过。据报道，SYT/SSX1与双相型滑膜肉瘤密切相关。SYT/SSX1与较低的无转移生存率之间的关系并没有被全部研究证实，融合基因亚型与患者预后的关系目前仍不确定(Mancuso 2000，Mezzelani 2001)。
临床特征与诊断
滑膜肉瘤可发生于身体的任何部位，一般情况下为逐渐增大的肿块。最常见的临床表现是，发生于下肢软组织尤其是位于膝关节和踝关节周围的生长缓慢的肿块。滑膜肉瘤经常位于关节、肌腱或滑膜囊附近。而头颈部、腹壁、腹膜后、纵隔、胸膜、肺脏及其他器官为滑膜肉瘤相对少见的发病部位。
尽管无痛性的肿块为滑膜肉瘤最常见的临床表现，但是根据不同的发病部位还会出现各种临床症状，例如头颈部的滑膜肉瘤经常会出现吞咽和呼吸困难或声音改变，累及神经时会出现疼痛。因为肿瘤生长较为缓慢，症状可以出现在诊断前很长时间，这可能导致诊断延误。
滑膜肉瘤作为一种高度恶性的肉瘤，具有局部侵袭和转移率高的特点。在诊断时，不到10%的患者出现转移（特别是肺转移），但是25-50%的病例会在以后发生转移。
为了评价局部和远处的累犯程度，在诊断时必须评估肿瘤的分期。影像学检查对于确定肿瘤大小与局部累及范围非常重要。超声经常是最先进行的检查。在任何治疗前，原发部位的CT或MRI是必须做的，用于评估局部累及范围。在确定软组织受累范围时，肢端MRI通常作为首选(图4)。
在准确描述肿瘤的局部累犯情况后，必须做病理学分析来确定组织学诊断。活检不仅要用于诊断，而且也应该为免疫组化、细胞遗传学检测、生物学分析和多中心临床试验所需的病理回顾性分析提供足够的标本。
对于体积大、部位深的软组织肿瘤，为了避免不适当的手术，应当首先进行活检。开放式活检（切检）或者芯针活检(在超声或CT引导下进行)均优于细针吸取活检，后者虽然能够确定恶性肿瘤的存在，但是很少能够确定肿瘤的类型或者提供足够组织用于进一步研究。在任何情况下，初次的活检都必须经过经验丰富的外科医生仔细计划，需要考虑到后续的手术，包括手术瘢痕、活检的路径等。例如，在肢端的滑膜肉瘤，手术切口必须是纵向的，不能横断肌肉间隔；小心止血，确保术后血肿的风险最小，还要考虑到术后引流的需要。对于所有的病例，应该将新鲜组织送到实验室。如果不能送新鲜组织，必须使用福尔马林固定组织。
肿瘤分期
在放射学方法评估肿瘤的累及范围和活检后，诊断工作还包括用于显示肿瘤的局部和远处转移情况的肿瘤分期。胸部CT、锝骨扫描和腹部B超可以分别检查病人的肺、骨和腹部有无转移。还需要注意原发部位的区域淋巴结是否出现转移。对于滑膜肉瘤，PET还不是用于分期评估的标准手段。
风险度适当的治疗方案是建立在术前分期和术后临床状态的基础上。儿科肿瘤专家通常根据TNM分期标准来评估滑膜肉瘤的分期。TNM分期由下列因素决定：局部浸润（T1 和 T2）、肿瘤大小（A，≤5 cm；B，＞5 cm）、有无淋巴结转移（N0 和 N1）和远处转移（M0 和 M1）(Harmer 1982)。Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS) 术后分期系统是建立在手术切除程度的基础上(Maurer 1988)：
- Group I-完全切除，显微镜下切缘阴性
- Group II –肉眼切除干净，但是镜下有肿瘤残余，和/或淋巴结扩散
- Group III -未完全切除或活检后，肉眼即可看到残存肿瘤
- Group IV -已经有转移
诊治成年肿瘤患者的肿瘤学专家经常用American Joint Committee on Cancer Staging分期标准，此标准根据组织学分级（所有的滑膜肉瘤患者可能都是高级别的）、肿瘤体积和深度（大多数滑膜肉瘤位于深部）进行分期。
预后
滑膜肉瘤患者的预后与手术切除的可能性、肿瘤大小、局部侵袭力有关。在诊断时肿瘤较小、肿瘤能够完全切除的患者预后较好。肿瘤大于5 cm，远处转移的危险会增加。关于儿童滑膜肉瘤的报道(Ladenstein 1993, Pappo 1994, Ferrari 1999, Okcu 2003, Brecht in pre滑膜肉瘤)，IRS I-II期患者的生存率高于80%，但是肿瘤> 5 cm的患者生存率为60-70%。在诊断时不能切除的患者（IRS III期）的生存率为50-70%（但是，发生于头颈部、肺部、纵隔、腹壁的的滑膜肉瘤患者的生存率更差）。有远处转移的患者的预后更差。
治疗
目前，滑膜肉瘤的最佳治疗方案尚未确定。就像其它的软组织肉瘤一样，对于局限性的滑膜肉瘤，标准的治疗方法是手术。并且，对于切除范围较小的滑膜肉瘤，放疗在提高局部控制率上具有重要的作用。因为滑膜肉瘤较低的发病率导致无法获得足够的病例进行随机对照临床试验，化疗的作用仍不明确。目前，手术切除后进行或不进行辅助性放疗，和/或以柔红霉素/异磷酰胺为基础的化疗是当前主要的治疗方式。
肉瘤中心：滑膜肉瘤是一种罕见的肿瘤，其治疗方案必需是多样的、复杂的。患者应该到那些有治疗软组织肉瘤经验的、能够实施多种治疗方案的、能够进行临床试验的机构进行治疗。
手术
手术是滑膜肉瘤最重要的治疗手段。其目的是获得足够的切缘，同时保证没有或少有远期后遗症。并且，当完全切除或非截肢切除可行时，手术应该作为首选的治疗手段。否则，在活检确诊后，进行化疗和/或放疗使肿瘤缩小后，再进行手术。获得足够的切缘非常重要，切缘的大小严格地受肿瘤周围正常组织类型的影响。很难准确地定义肿瘤与切缘之间的安全距离(Gronchi 2005)。2004年六月关于成人软组织肉瘤的米兰公约建议，当肿瘤周围的正常组织是肌肉时，在各个方向肿瘤与切缘之间的距离应> 1 cm；当肿瘤周围的正常组织是脉管鞘膜、神经外膜或肌肉筋膜时，肿瘤与切缘之间的距离应> 1 mm。尽管一些关于成人软组织肉瘤的研究没有发现手术质量与患者预后之间存在显著的相关性，手术切除范围不够会影响局部效果，进而会导致患者的总体生存较差。足够的手术切除可被定义为RO切除，患者为IRS I期。这种手术方式包括完全切除（肿瘤及其解剖学上起源部位的完全切除）和扩大切除（通过切除超过反应区但在肌肉筋膜内的正常组织，达到切除肿瘤及其假包膜）。
手术：时间和部位—手术质量是关键。肿瘤部位较深且体积较大者，如肿瘤大于5 cm（高度怀疑肉瘤）的患者应该到专门的治疗中心，最好在活检之前，进行局部治疗。
化疗
非常奇怪的是，儿科肿瘤学指南上的滑膜肉瘤儿童患者的化疗方案一直与成人不同。既然大量研究报道儿童滑膜肉瘤对化疗有反应的比例很高，儿科肿瘤学专家认为滑膜肉瘤是一种"横纹肌肉瘤样肿瘤"，或称为化疗敏感性肿瘤。因此儿童患者不论临床分期如何、即使小的肿瘤已经完全切除都接受辅助化疗(Ladenstein 1993, Pappo 1994, and Ferrari 1999)。相反，对于成人滑膜肉瘤，一般仅在包括全部软组织肉瘤亚型和治疗方案要求不严格的临床试验中才进行辅助化疗 (Sarcoma Meta Analysis Collaboration 2997, Bergh 1999, Lewis 2000, Spillane 2000, Frustaci 2001, and Tra滑膜肉瘤ard 2001)。最近研究成人肿瘤的专家证实辅助化疗可能对高危滑膜肉瘤，例如体积较大的滑膜肉瘤有效(Frustaci 2001, Spurrel 2005)。
由M. D. Anderson肿瘤中心领导的一项多中心回顾性多变量分析，包括以前发表过的一些临床研究的最新结果，分析了儿童和青少年滑膜肉瘤的临床史和治疗方案(Okcu 2003) 。219例患者的5年生存率为80%，化疗的反应率为60%，均高于成人滑膜肉瘤。但是，这项研究提出辅助化疗对IRS I-II期的患者没有作用，37例没有辅助化疗的患者的无病生存率是84%，而122例进行辅助化疗的患者的无病生存率为78% (Okcu 2003)。
一项来自米兰Istituto Nazionale Tumori的、包含271例患者的研究比较了不同年龄滑膜肉瘤患者的临床表现、治疗方案和随访结果(Ferrari 2004)。除了存在患者年龄较大肿瘤体积就较大的趋势外，不同年龄患者的临床表现没有显著差异，提示很少生物学差异与年龄有关。但是，当分析仅肉眼完全切除的患者时，是否使用辅助化疗就会出现显著差异，按年龄分组的患者的生存率与是否使用化疗显著有关。化疗组的无转移生存率是60%，而未使用化疗组的无转移生存率为48%。同样，0-16岁组（78%给予化疗）、17-30岁组（21%给予化疗）和>30岁组（15%给予化疗）的无转移生存率分别为69%、53%和43%，如图5所示（Ferrari 2004）。当然，这项回顾性分析不能作为滑膜肉瘤辅助化疗疗效的正式证明，但是它提示化疗有作用。
对化疗的反应
滑膜肉瘤的生物学特性可能介于大部分典型的成人软组织肉瘤与儿童小圆细胞肿瘤如横纹肌肉瘤或尤文氏肉瘤之间。事实上，在对化疗的反应率上，滑膜肉瘤大约为60%，成人软组织肉瘤少于40%，横纹肌肉瘤为80%。
尽管发生于成人的软组织肉瘤可能相对于儿童患者的临床预后更差（年龄本身可能是软组织肉瘤的一个预后因素），但发生于成人与发生于儿童的滑膜肉瘤具有不同的生物学特点，并且滑膜肉瘤多发生于成人，儿童非常罕见。所以，毫无理由根据患者年龄用不同的方法处理处于同一阶段的同一疾病。
一项来自意大利和德国儿童软组织肉瘤合作小组的回顾性分析研究了150例手术切除的儿童滑膜肉瘤（Brecht in press）。这项研究未能证实辅助化疗的意义，因为大多数患者未接受化疗。然而，这项研究却指出有一部分患者具有很低的转移风险：在48例IRSⅠ期且肿瘤小于5cm的患者中，仅有4例局灶复发，没有1例转移。对这一组病人应用辅助化疗可以认为是过度治疗，但在以前欧洲儿童的临床试验中则认为应用辅助化疗是必须的。
以上讨论的资料也在欧洲儿童软组织肉瘤研究小组最近组织的临床试验的开展过程中考虑过。这是欧洲特别针对非横纹肌肉瘤的软组织肉瘤的第一项临床试验。这次试验将招募整个欧洲的患者。这次试验的治疗原则受到以前的儿童（滑膜肉瘤被认为是一种横纹肌肉瘤样肿瘤，并且全部患者都接受化疗）和成人试验（给予很少患者异磷酰胺和阿霉素化疗）的影响。对IRSⅠ期且肿瘤≤5cm的患者不给予化疗，而对于其它组的患者要给予较短的化疗周期但剂量强度较高的异磷酰胺和阿霉素，见图6（Ferrari 2005）。
放疗
放疗对软组织肉瘤的局部控制具有很明确的作用。对于成年软组织肉瘤患者，在不完全切除后通常推荐放疗，但是广泛切除尤其是较大肿物的广泛切除后也建议放疗。基于放疗的严重的远期不良反应，与成年滑膜肉瘤患者相比，儿童和青少年患者的放疗指征必须更加严格。
在上述的米兰INT试验中，对先行完整切除术的患者追加放疗仅显示了好的趋势：在IRS I期组，行术后放疗的患者5年局部无复发生存率为78%，而未行术后放疗患者为67%。但是，对于首次切除是最低限度切除的患者来说，术后放疗有明显的益处：在IRS II期组，术后放疗的患者5年局部无复发生存率为57%，而未行放疗患者仅7%(Ferrari 2004)。根据EpSSG试验，外科手术是I期组患者唯一的局部疗法(尽管肿瘤> 5 cm是否需要放疗还有待探讨)，而对II期组患者来说术后放疗是必要的(Ferrari 2005)。
对诊断时不能行切除术、因此首先接受化疗的肿瘤患者，局部治疗方案更加复杂。对于这类患者，延期手术是可选的治疗方式，并且要尽量获得完整切除。尽管如此，延期完整切除术后是否需要放疗仍需探讨。同样地，与术后放疗相比，术前放疗有相应的优点：术后放疗可以降低合并症的风险，但是术前放疗可以提高以后手术切除时切缘阴性的概率，减少手术污染的风险，并且放射野更小、放射剂量更低。我们认为，局部治疗方案应该是可选择的，并且这种选择应该有依据。在作选择时应该考虑到各种因素，例如解剖位置，肿瘤大小和患者年龄，从而给所有患者最好的局部治疗措施。
展望
至于其他软组织肉瘤，我们期望能够加深对软组织肉瘤的认识，尤其需要新的治疗方法。滑膜肉瘤中存在的特异性染色体易位与酪氨酸激酶受体，例如表皮生长因子受体EGFR和HER-2(Tamborini 2004, Thomas 2005)，可能会成为影响肿瘤生物学行为的新的分子治疗的靶点(Albritton 2005)。靶向治疗的临床试验正在进行。同样地，由于大多数滑膜肉瘤过表达抗凋亡蛋白Bcl-2，而此蛋白与多种肿瘤的生长、化疗抵抗及不良预后密切相关，所以也需要对Bcl-2反义寡核苷酸疗法的作用进行进一步的研究。
靶向治疗：滑膜肉瘤是一种特殊的肿瘤，直接针对特异性染色体易位导致的融合蛋白或肿瘤细胞中过表达的酪氨酸激酶受体的靶向治疗将有光明的前景。
对滑膜肉瘤这种少见病种，发展多方合作的、包括儿童与成人滑膜肉瘤患者的临床试验可能是加强生物学研究、获得大量病例从而设计合适的临床试验的正确策略。
