Nowotwory z Rodziny Mięsaków Ewinga (ESFT)

By Lor Randall, MD, FACS; George Calvert, MD; Holly Spraker, MD and Stephen Lessnick MD, PhD
Tłumaczenie na j. polski: dr n. med. Iwona Ługowska, dr hab. n. med. Piotr Rutkowski
Dostepny Równiez w Wersji Angielskiej

Co To Znaczy ESFT?

Mięsak Ewinga (ES) po raz pierwszy został opisany przez Jamesa Ewing w roku 1921. James Ewing opisał ten nowotwór jako "rozlany endothelioma kości" (Ewing 1921). Autor zauważył, że jest to bardzo agresywny nowotwór kości o znacznej wrażliwości na radioterapię.

Od czasu pierwszej wzmianki o ES, powstało wiele teorii związanych z patogenezą tego nowotworu. Jak do tej pory nie udało się jednoznacznie określić komórek prekursorowych, z których pochodzi ES. Najbardziej prawdopodobne są dwie teorie:

• pierwsza, zakłada że nowotworów wywodzi się z prymitywnych embrionalnych komórek grzebienia nerwowego
• druga, że mięsak Ewinga pochodzi z mezenchymalnych komórek macierzystych o możliwościach różnicowania się w różne tkanki organizmu.

W latach ‘80 lat, patolodzy zwrócili uwagę na morfologiczne podobieństwo pomiędzy ES a prymitywnym guzem neuroektodermalnym (PNET) początkowo było to w oparciu o obraz mikroskopowy, w późniejszych latach także za pośrednictwem technik molekularnych. Wykazano obecność charakterystycznych abnormalii genetycznych (translokacji) obecnej w 95% przypadków ES i PNET (Aurias 1984 i Whang-Peng 1984 i Burchill 2003). Dlatego też nowotwory z potwierdzoną specyficzną traslokacją (szczegóły niżej) zostały nazwane jako nowotwory z rodziny mięsaka Ewinga (ang. Ewing’s Sarcoma Family of Tumor, ESFT).

Czym Jest Translokacja?

Translokacja jest uszkodzeniem chromosomu polegającym na jego przerwaniu, a następnie na przemieszczeniu odłączonego fragmentu w inne miejsce tego samego lub innego chromosomu (Obata 1999). Chromosom jest formą organizacji DNA (genów) w postaci skondensowanej chromatyny znajdującej się wewnątrz jądra komórki. W komórce człowieka występuje podwójny zestaw składający się z 23 chromosomów (czyli w sumie 46 chromosomów) i przenoszą całą informację genetyczną człowieka. Szczegółowe informacje na temat translokacji w mięsakach przedstawione są w artykule Chromosomal Translocations autorstwa dr. Gabrieli Mercado i Frederica Barr z Uniwersytetu w Pensylwanii.

W ESFT stwierdza się translokację pomiędzy chromosomami 11 i 22, jest ona określana jako t(11; 22). Translokacja powoduje przeniesienie genu FLI1 (friend leukemia insertion) zlokalizowanego pierwotnie na chromosomie 11 w okolicę genu EWS (Ewing Sarcoma). Gen FLI1 bierze udział w aktywacji/dezaktywacji innych genów. Gen EWS zlokalizowany jest na chromosomie 22 ma nieznaną dotąd funkcję (Delattre 1992, May 1993). Fuzja genów EWS/FLI1 powoduje ekspresję białka zaangażowanego w onkogenezę mięsaka Ewinga. Szczegółowe informacje na temat białka fuzyjnego Ewinga przedstawione zostały przez dr Stephen Lessnick’a z Huntsman Cancer Institute w innym artykule ESUN (Ewing fusion protein).

Kto Może Zachorować Na ESFT?

ESFT jest bardzo rzadko występującą chorobą i występuje z częstotliwością poniżej 3 osoby /1 000 000 populacji poniżej 20 roku życia (Esiashvili 2008). 90% zachorowań na ESFT występuje u osób między 5 a 25 rokiem życia. Po 25 roku życia ESFT jest wyjątkowo rzadki. Około 25% przypadków występuje przed 10 roku życia, natomiast 65% powstaje między rokiem 10 i 20. Grupa chorych powyżej 20 lat stanowi jedynie 10% pacjentów z ESFT.

Wydaje się, że choroba częściej dotyczy płci męskiej niż żeńskiej, co więcej mężczyźni uzyskują gorsze wyniki leczenia niż kobiety. Najczęstszą lokalizacją mięsaka Ewinga jest miednica, w dalszej kolejności choroba lokalizuje się w zakresie kości udowej, piszczelowej, ramiennej i w łopatce. Należy jednak pamiętać, że ESFT może rozwinąć się w każdej części ciała. Co ciekawe, ESFT występuje dziesięć razy częściej w ludzi rasy kaukaskiej, niż w przypadku rasy czarnej.

Jakie Są Objawy ESFT?

Chorzy z ESFT początkowo mogą uskarżać się na ból w miejscu rozwoju guza, czasami zauważyć można zgrubienie tkanek, które powiększa się w ciągu kilku tygodni do kilku miesięcy. Jeżeli pacjent informuje, że guz obecny jest od lat prawdopodobieństwo ESFT jest niewielkie. Czasami guz niszczy kość i może doprowadzić do jej złamania; są to tzw. złamania patologiczne. Około jedna czwarta pacjentów zgłasza obecność gorączki/stanów podgorączkowych lub utratę masy ciała. Pacjenci z wyżej wymienionymi objawami wymagają pilnej konsultacji specjalisty onkologa.

Jakiego Rodzaju Badania Są Konieczne w Celu Postawienia Diagnozy ESFT?

Po zebraniu wywiadu od chorego oraz przeprowadzeniu badania fizykalnego, lekarz może zlecić dodatkowo badania rentgenowskie (RTG). W przypadku ESFT, w RTG widoczny jest destrukcyjny wzrost nowotworu najczęściej lokalizującego się w części centralnej trzonu kości, patrz Ryc. 1.

Radiologicznie ESFT przedstawia się jako lityczny guz zlokalizowany najczęściej w centralnej części kości. Widoczne jest permeacyjne niszczenie kości z odwarstwieniem okostnej przypominającym wyglądem łupiny cebuli.

Zaawansowane techniki obrazowania, do których należy rezonansu magnetycznego (MRI) mogą być pomocne w ustaleniu wstępnej diagnozy, zwłaszcza w przypadku pozakostnej postać mięsaka Ewinga (Ryc. 2).

W przypadku podejrzenia ESFT, wymagane są również inne badania obrazowe, do których zalicza się tomografię komputerową (CT) klatki piersiowej oraz scyntygrafię kości (bone scan) (Meyer 2008). Badania te mają na celu ocenę stadium zaawansowania choroby, tj.: ocenę czy doszło do powstania przerzutów odległych. Obecność przerzutów odległych świadczy o rozsiewie choroby, znacznie pogarsza rokowanie chorych oraz warunkuje decyzję kliniczną. Nowoczesne techniki obrazowania takie jak pozytonowa tomografia emisyjna (PET) są również pomocne w ocenie stadium zaawansowania choroby. Jednakże rola PET w monitorowaniu leczenia mięsaka Ewinga nie została jeszcze w pełni określona i nadal jest przedmiotem badań klinicznych. Wyniki jednego z nich przeprowadzonego na Uniwersytecie Waszyngtońskim wykazały, że zmiany w obrazie PET pod wpływem leczenia są pomocne ustalenia rokowania w grupie chorych na ESFT (Hawkins 2005). Podobne badania prowadzone w Europie to potwierdził i co więcej wykazały większą skuteczność PET łącznie z CT, niż samego badania PET (Gerth 2007). Po wykonaniu diagnostyki obrazowej należy przeprowadzić biopsję guza - procedurę absolutnie konieczną do potwierdzenia rozpoznania.

Jakie Jest Znaczenie Biopsji?

Wyróżnia się następujące rodzaje biopsji: nacinającą i wycinającą. Biopsja nacinająca polega na operacyjnym pobraniu niewielkiej próbki guza za pomocą igły (biopsja zamknięta) lub cięcia chirurgicznego (biopsja otwarta). Biopsje igłowe mogą być wykonane za pomocą cienkiej lub grubej igły (w mięsakach preferowane są biopsje gruboigłowe). Biopsje wycinające są dopuszczalne w przypadku guzów o średnicy poniżej 5 cm i nie naciekających struktur takich jak nerwy, naczynia krwionośne. Decyzja o rodzaju zastosowanej biopsji uzależniona jest od wielkości i lokalizacji guza, stosunku do otaczających tkanek oraz wieku pacjenta (Mankin 1996; Simon 1998).

Niewielkiej średnicy guz leżący powierzchownie można poddać biopsji wycinającej, jednak w przypadku podejrzenia nowotworu złośliwego nie jest to metoda preferowana. ESFT wymaga przeprowadzenia leczenia indukcyjną chemioterapią zanim zostanie usunięte ognisko pierwotne. Chemioterapia indukcyjna (neoadjuwantowa, przedoperacyjna) ma na celu regresję nowotworu, czyli zmniejszenie jego masy. Jeśli na podstawie przeprowadzonego wywiadu, badania przedmiotowego oraz badań obrazowych wydaje się, że guz ma najprawdopodobniej charakter łagodny, wtedy można przeprowadzić biopsję wycinającą. Konieczna jest wstępna ocena mikroskopowa, tzw. ocena śródoperacyjna oraz zamrożenie tkanek (o ile wymagane będą dodatkowe badania). Wynik badania śródoperacyjnego musi być potwierdzony po przeprowadzeniu wszystkich procedur diagnostycznych, co będzie stanowiło końcową diagnozę.

W przypadku części guzów kości nie jest możliwe ustalenie przedoperacyjnie charakteru zmiany (łagodny czy złośliwy), w takich przypadkach zaleca się biopsje nacinające. Lokalizacja miejsca biopsji zależy od stosunku guza do ważnych życiowo struktur (np.: pęczka naczyniowo-nerwowego). Zaleca się, aby biopsja była wykonana przez chirurga, który będzie przeprowadzał ostateczną resekcję guza. W czasie ostatecznej resekcji guza konieczne jest również usunięcie miejsca po biopsji wraz z jej kanałem (czyli tkanką łączącą guz i skórę w miejscu, gdzie wykonano biopsję). Zespół chirurgiczny musi mieć także doświadczenie ortopedyczne, ponieważ leczenie operacyjne mięsaków to zabiegi rekonstrukcyjne takie jak leczenie oszczędzające, endoprotezoplastyka, leczenie okaleczające (amputacje, wyłuszczenie w stawie), czy techniki przemieszczania płatów tkankowych uzupełniające duże ubytki skórne.

Biopsja igłowa (zamknięta) może potencjalnie przyspieszyć proces diagnostyczny, nie jest też zbyt kosztowna i może być wykonywana w warunkach ambulatoryjnych przy znieczuleniu miejscowym. Nie jest jednak preferowana u dzieci. Jak wcześniej wspomniano, każda biopsja musi być szczegółowo zaplanowana tak, aby miejsce po biopsji mogło być usunięte w czasie operacji zasadniczej przy usuwaniu guza. Biopsja może być wykonana przy użyciu igły o średnicy 0,7 mm i większej dając w 80%. pozytywny wynik w mięsakach. Wadą jej jest jednak niewystarczająca ilość materiału potrzebnego na badania cytogenetyczne wskazane w ESFT - cytometrięi przepływow a oraz badania molekularne. Biopsje gruboigłowe są również mało inwazyjne i są preferowane ponieważ, w tkance jest zachowana jej architektura oraz uzyskuje się wystarczającą ilość materiału tkankowego do badań diagnostycznych. Dokładność diagnostyczna biopsji gruboigłowej w mięsakach wynosi ponad 95%.

Wprawdzie biopsje igłowe w większości przypadków przyspieszają proces diagnostyczny, to zdarza się, że mogą go również paradoksalnie opóźnić. Przyczyną jest możliwością pobrania niediagnostycznej próbki tkankowej. Jeśli próbka tkankowa jest niediagnostyczna (zdarzają się w 25-33% przypadków, nawet w doświadczonych ośrodkach onkologicznych), informacje o tym uzyskane będą dopiero po kilku dniach koniecznych na przeprowadzenie specjalistycznych barwień. W takiej sytuacji niezbędne jest ponownie pobranie biopsji. Utrwalanie tkanki w formaldehydzie uniemożliwia wykonanie badań cytogenetycznych oraz testów molekularnych.

Biopsja otwarta może także być wykonana w warunkach ambulatoryjnych, jednak w przypadku podejrzenia nowotworu złośliwego kości zaleca się, aby przeprowadzić ją w warunkach sali operacyjnej. Cięcie chirurgiczne musi być prowadzone jest wzdłuż długiej osi kończyny. Nacięcia poprzeczne są błędem w sztuce lekarskiej: prowadzą do zanieczyszczenia nowotworem okolicznych tkanek oraz mogą zdyskwalifikować pacjenta z leczenia oszczędzającego.

Biopsje nowotworów złośliwych kości należy pobierać tkanek guza położonych obwodowo, gdyż tam jest najbardziej reprezentatywny materiał tkankowy. Penetracja w głąb nowotworu jest niewskazana, ponieważ może prowadzić do pobrania jedynie tkanek martwiczych (w centralnej części guza dominuje martwica) oraz krwawienia. Wyniki badań obrazowych mogą sugerować obecność jeszcze bardziej reprezentatywnego materiału tkankowego.

Po pobraniu materiału tkankowego, okno kostne należy uszczelnić woskiem lub polimetakrylanem. Właściwa hemostaza jest kluczowa z uwagi na ryzyko krwawień (nowotwory mogą mieć obfitą siatkę naczyń), czasem zasadne jest także założenie drenażu (dystalnie w przedłużeniu cięcia chirurgicznego).

Jakie Inne Choroby Należy Wykluczyć Przy ESFT?

ESFT kości mogą przebiegać podobnie jak stan zapalny kości (osteomyelitis), co niejednokrotnie jest powodem problemów diagnostycznych. ESFT naśladuje zapalenie szpiku kostnego (osteomyelitis), a w ocenie makroskopowej obecność tkanek martwiczych może być mylona z ropą. Ponadto, pacjenci często zgłaszają się z objawami ogólnymi charakterystycznymi dla stanów zapalnych, tj.: z gorączką, leukocytozą, czy podwyższeniem wartości OB (Odczynu Bernackiego).

Odróżnienie ESFT od zapalenia szpiku kostnego możliwe jest w ocenie mikroskopowej (Ryc. 3). Mikroskopowo, ESFT składa się z małych, okrągłych, gęsto upakowanych komórek, zdarzają się pseudorozetki. W badaniu immunohistochemicznym charakterystyczny jest pozytywny wynik barwienia O13 (CD99).

Inne nowotwory, które rozwijają się w kościach to mięsak kościopochodny (osteosarcoma), chłoniaki, przerzuty innych nowotworów oraz histiocytoza z komórek Langerhansa. Do przeprowadzenia diagnostyki różnicowej konieczna jest ocena mikroskopowa wraz z barwieniami immunohistochemicznymi, a także badania molekularne. W przypadku pozakostnej postaci ESFT należy przeprowadzić różnicowanie z innymi mięsakami tkanek miękkich (np.: mięsak prążkowanokomórkowy - rhabdomyosarcoma). Diagnostyka patomorfologiczna jest trudna, więc zaleca się przeprowadzanie jej w ośrodkach referencyjnych dla mięsaków.

Jaki Jest Przebieg Kliniczny ESFT?

ESFT jest agresywnym nowotworem z tendencją do nawrotów. Nawrót ESFT może być jako wznowa miejscowa lub jako rozsiew choroby – najczęściej do płuc lub kości. Podstawą postępowania w ESFT jest leczenie skojarzone, czyli zastosowanie chemioterapii, radioterapii i chirurgii włącznie. W pacjentów bez przerzutów odległych w chwili diagnozy (postać zlokalizowana) w pierwszym etapie stosuje się chemioterapię. Ma ona na celu zmniejszenie (regresję) guza oraz zapobiegnie dalszemu rozprzestrzenianiu się choroby. Po chemioterapii przedoperacyjnej, przeprowadza się chirurgiczne usunięcie guza (o ile jest to możliwe). Jeżeli operacja nie jest możliwa, stosuje się na ognisko pierwotne - radioterapią radykalną. Po usunięciu ogniska pierwotnego, pacjent kontynuuje chemioterapię, która ma zlikwidować mikroprzerzuty. Niektórzy pacjenci wymagają zastosowania chirurgii i radioterapii. Odsetek 5 letnich przeżyć całkowitych u chorych z zlokalizowaną postacią ESFT w chwili diagnozy oraz leczonych w sposób skojarzony wynosi około 70-75% (Bacci 2006; Esiashvili 2008; Gupta 2010).

Niestety, 15-25% chorych na ESFT ma przerzuty odległe w chwili diagnozy. Odsetek 5 letnich przeżyć całkowitych w tej grupie chorych jest znacznie gorszy i wynosi 30%. U tych pacjentów podstawą leczenia jest chemioterapia i radioterapia. Leczenie operacyjne zarezerwowane jest dla pacjentów, u których uzyskano zadowalająca odpowiedź na chemioterapię oraz możliwe jest radykalne usunięcie wszystkich ognisk nowotworu.

Jak Przebiega Leczenie Chorych Na ESFT?

Postępowanie w ESFT polega na współpracy lekarzy z wielu dyscyplin medycyny. Zespół medyczny zaangażowany w leczenie chorych na mięsaka Ewinga to: specjaliści chirurgii onkologicznej, ortopedzi, onkolodzy kliniczni, onkolodzy dziecięcy, pediatrzy, radioterapeuci, patolodzy, biolodzy molekularni oraz rehabilitanci. W wybranych przypadkach konieczna jest konsultacja neurochirurgiczna, chirurgów naczyniowych i chirurgów plastycznych. Dla pacjenta najlepszą opcję jest leczenie w ośrodku o dużym doświadczeniu w leczeniu mięsaków (Randall 2004).

Postęp w chemioterapii znacznie poprawił przeżycie chorych na ESFT. Leczenie chirurgiczne zazwyczaj stosuje się po wstępnej chemioterapii. Celem chemioterapii jest również uszkadzanie komórek nowotworowych krążących w krwioobiegu, tzw. mikroprzerzutów nie widocznych w badaniach obrazowych. Co więcej, pod wpływem chemioterapii regresja guza umożliwia przeprowadzenie zabiegu operacyjnego o mniejszym zakresie, Ryc. 4.

Po leczeniu operacyjnym kontynuuje się chemioterapię zależnie od klinicznej i histologicznej reakcji guza na chemioterapię przedoperacyjną. Jeśli guz jest bardzo wrażliwy na chemioterapię wtedy jest wyższe prawdopodobieństwo przeżycia chorego. W ESFT, radioterapia może być stosowana łącznie lub zamiast zabiegu operacyjnego. Decyzja o radioterapii jest uzależniona m.in. od umiejscowienia ogniska pierwotnego oraz rozległości choroby. Od 30 lat stosuje się intensywne leczenie onkologiczne trwające około jednego roku i dzięki temu znacząco poprawiły się wyniki przeżyć chorych.

Jakie Leki Są Stosowane w Leczeniu ESFT?

Chemioterapia jest najważniejszym elementem leczenia chorych na ESFT (Wexler 1996; Ludwig 2008, Balamuth 2010). W latach, kiedy stosowano jedynie radioterapię i/lub chirurgię (surgery) bez chemioterapii większość pacjentów umierała (aż do 90%). Niektóre leki (cyklofosfamid (cyclophosphamide), aktynomycyna-D i winkrystyna (vincristine)) zostały zastosowane po raz pierwszy w leczeniu ESFT w 1960 roku. Takie postępowanie znacząco poprawiło wyniki leczenia. Przez ostatnie 30 lat, opracowane zostały schematy chemioterapii także wykorzystujące nowe chemioterapeutyki. Obecnie zalecaną chemioterapią w USA i Europie jest z schemat z winkrystyną, doksorubicyną, cyklofosfamidem, ifosfamidem i etopozydem (etoposide) (Ladenstein 2010).

Rodzaj i intensywność chemioterapii w ESFT zależy od stadium zaawansowania choroby. Jednak informacje na temat chemioterapii w ESFT pochodzą przede wszystkim z badań klinicznych prowadzonych w grupie chorych bez przerzutów odległych w chwili diagnozy. Jedno z nich to badanie Grupy d/s Mięsaka Ewinga (ang. Intergroup Ewing Sarcoma Study III), gdzie losowo podawano chorym trzy leki (winkrystynę, doksorubicynę i cyklofosfamid) lub pięć (dodatkowo ifosfamid i etopozyd). Wyniki opublikowane w New England Journal of Medicine wskazują, że pacjenci otrzymujący pięć leków uzyskali wyższe wskaźniki przeżywalności w porównaniu do tych chorych leczonych schematem trójlekowym (przeżycie 72% vs 61%; p = 0,01) (Grier i wsp., 348:694-701). Na podstawie wyników tego badania ustalono, że pięciolekowy schemat jest standardową chemioterapią w ESFT składającą się z winkrystyny, doksorubicyny, cyklofosfamidu (VDC) przez 2 dni, a następnie ifosfamid i etopozyd (IE) podawany w ciągu 5 dni. Te dwie kombinacje (VDC i IE) są podawane na przemian raz na trzy tygodnie.

Przedmiotem badań była także intensyfikacja chemioterapii oraz ocena wpływu takiego postępowania na wyniki leczenia. Intensyfikacja leczenia oznacza, że zalecane i skuteczne leki podawane są w wyższych dawkach. Amerykańska organizacja zajmująca się leczeniem onkologicznym u dzieci (ang. Children’s Oncology Group) zainicjowała badanie kliniczne oceniające skuteczność schematu pięciolekowego w wyższych niż dotychczas stosowane dawkach. Wyniki badania wskazują, że intensyfikacja leczenia nie wpływa na poprawę przeżyć chorych, na szczęście też nie spowodowała istotnego klinicznie nasilenia toksyczności (Granowetter 2009). Badanie AEWS0031 prowadzone przez Children’s Oncology Group wykazało, że schemat chemioterapii podawany w rytmie co dwa tygodnie okazał się skuteczniejszy niż schemat prowadzony co trzy tygodnie. Dzięki zwiększeniu gęstości dawek uzyskano poprawę przeżyć wolnych od zdarzeń (4 letnie EFS wynosiło odpowiednio: 76% vs. 65%; p=0.029) oraz przeżyć całkowitych (4 letnie OS wynosiło odpowiednio: 91% vs. 85%; p = 0,026). Intensywny program nie wiązał się ze wzrostem toksyczności. Wyniki tego badania upoważniają do stosowania chemioterapii co dwa tygodnie, przez co uzyskuje się poprawę przeżyć oraz skrócenie czasu leczenia. Inne informacje z tego badania są nadal opracowywane (Womer 2008).

Najbardziej niekorzystnym czynnikiem prognostycznym w ESFT są przerzuty odległe w chwili rozpoznania, które stwierdza się u 15% pacjentów. Pacjenci, u których przerzuty obecne są tylko w płucach rokują lepiej niż ci chorzy, którzy mają przerzuty także w innych miejscach. U pacjentów z przerzutami zastosowanie pięciolekowej chemioterapii jest powszechną praktyka. Jednak, wyniki leczenia są znacznie gorsze niż w grupie bez przerzutów. U chorych z przerzutami odległymi podejmowano także próby stosowania megachemioterapii z autologicznym przeszczepem komórek macierzystych. Głównymi lekami stosowanymi w megachemioterapii są melfalan i busulfan, także z uwagi na swoją potwierdzoną aktywność w zaawansowanych ESFT. W Wielkiej Brytanii, prowadzono badanie kliniczne z zastosowaniem mega chemioterapii u chorych z rozsianym ESFT. Uzyskano 5 letnie przeżycie całkowite na poziomie 38% (McTiernana 2006). Podobnie obiecujące wyniki zaprezentowali badacze innego badania europejskiego Euro-EWING 99. Tutaj pacjenci w stadium IV po zastosowaniu megachemioterapii uzyskali 3 letnie przeżycie wolne od zdarzeń na poziomie 27%, a 3 letnie przeżycie całkowite równe 34% (Ladenstein 2010).Co więcej pacjenci po megachemioterapii z autologicznym przeszczepem komórek szpiku uzyskali w 57% całkowitą remisję, a 25% chorych częściową odpowiedź kliniczną. Badania powyższe potwierdziły niekorzystne znaczenie rokownicze obecności przerzutów odległych w chwili diagnozy oraz wielkości guza. Z uwagi na nadal niezadowalające wyniki leczenia chorych z ESFT, konieczne są dalsze badania kliniczne nad ustaleniem optymalnej formy terapii dla chorych na ESFT.

Obecnie uwaga naukowców i klinicystów skoncentrowana jest na nowych, innowacyjnych metodach leczenia pacjentów z ESFT. Badanie kliniczne zainicjowane przez Children’s Oncology Group ocenia skuteczność dodania topotekanu do obowiązującego schematu leczenia chorych z chorobą zlokalizowaną. Toczą się również badania kliniczne oceniające skuteczność kombinacji irynotekanu z temozolomidem w stadium IV zaawansowania ESFT (Wagner 2007, Casey 2009).

Prowadzi się także próby zastosowania leków ukierunkowanych molekularnie, które blokują istotną klinicznie cząsteczkę nowotworu hamując jego rozwój. Takie leki są mniej toksyczne niż klastyczna chemioterapia i należą do nich m.in.: przeciwciało skierowane przeciwko receptorowi dla insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (IGFR-1) (Olmos 2010; Toretsky 2010). Niektóre z nowych metod leczenia oraz szczegółowe informacje na temat protokołów chemioterapii zostaną omówione w ostatniej części tego artykułu.

Jakie Są Skutki Uboczne Chemioterapii Stosowanej w ESFT?

Konwencjonalna chemioterapia stosowana wleczeniu ma istotne klinicznie objawy uboczne (toksyczności). Poprawę jakości życia chorych na ESFT i ich rodzin można uzyskać dzięki zastosowaniu leczenia wspomagającego, czyli właściwej diety, wsparciu psychologicznemu, społecznemu, zawodowemu i fizycznemu. Większość pacjentów poddawanych chemioterapii ma okresowo obniżoną wartość białych krwinek, przez co osłabiony jest układ odpornościowy. Chorzy nie są w stanie skutecznie walczyć z zakażeniami, dlatego konieczne jest włączenie terapia wspomagająca czynnikami wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF). Cele tej terapii jest produkcji białych krwinek niezbędnych do walki z infekcjami. W niektórych przypadkach, pomimo zastosowania G-CSF może rozwinąć się zakażenie. U pacjentów poddanych chemioterapii i będących w immunosupresji są to najczęściej zakażenia oportunistyczne. Wymagają one bezzwłocznej antybiotykoterapii. Ilość płytek krwi oraz inne składniki krwi odpowiedzialne za proces krzepnięcia mogą być również obniżone po chemioterapii. Wystąpienie objawów skazy krwotocznej i/lub trombocytopenia (spadek płytek krwi) wymaga przetaczania płytek krwi dostępnych z banku krwi. Niedokrwistość związana ze spadkiem krwinek czerwonych może być leczona przetoczeniem koncentratu krwinek czerwonych oraz podawaniem czynników wzrostu erytrocytów zwanych erytropoetyną (ERYTHROPOETIN). Kolejnym objawem obocznym stosowania chemioterapii jest łysienie (ALOPECIA), które jest procesem odwracalnym po zakończeniu leczenia. Niektóre cytostatyki mogą również powodować nudności i wymioty. Nudności i wymioty mogą być zminimalizowane dzięki zastosowaniu szerokiej gamy leków przeciwwymiotnych. Obserwuje się także objawy uboczne specyficzne dla danej grupy leków. Kontrola oraz ścisła współpraca pomiędzy onkologiem, a pacjentem może pomóc wcześniej zidentyfikować i skuteczniej leczyć objawy niepożądane.

Jakie Są Metody Postępowania z Ogniskiem Pierwotnym (Guzem) ESFT?

ESFT jest wrażliwy na radioterapię, historycznie była to najważniejsza metoda leczenia ogniska pierwotnego (Indelicato 2008).

Jednak, z radioterapią związane są następujące objawy niepożądane: stan zapalny i obrzęk okolicy miejsca napromienianego, sztywność stawów i nowotwory wtórne. Nowotwory wtórne rozwijają się w późniejszym okresie życia i dotyczą poniżej 5% chorych (Kuttesch 1996). W celu uzyskania lokalnej kontroli choroby i zminimalizowania ubocznych skutków promieniowania, do leczenia wprowadzono leczenie operacyjne. Niekiedy guz może być na tyle dużych rozmiarów lub położony w taki sposób, że operacja nie jest możliwa. W takich przypadkach, chemioterapia z wyłączną radioterapią jest w metodą z wyboru (La 2008).

Jakie Znaczenie Ma Chirurgia w ESFT?

Leczenie chirurgiczne chorych na ESFT jest skomplikowane w wymaga dużego doświadczenia (Ryc. 5 i 6). (Alman 1995; Gebhardt 1991, Hornicek 1998; Musculo 2000; Clohisy 1994; O'Connor 1996; Weiner 1996, a Randall 2000).

Decyzja o rozległości zabiegu operacyjnego uzależniona jest od wielkości guza i jego stosunku do tkanek otaczających. Celem każdej operacji jest całkowite usunięcie guza z marginesem zdrowej tkanki (Sluga 2001). Leczenie oszczędzające kończynę staje się obowiązującym standardem postępowania, także dzięki rozwojowi technik obrazowania. Operacyjne leczenie oszczędzające razem z chemioterapią pozwoliło kontrolować chorobę na poziomie porównywalnym z amputacjami połączonymi z chemioterapią. Obecnie, amputacje wykonuje się sporadycznie i dotyczy to sytuacji, kiedy istnieje ryzyko nieradykalnego zabiegu operacyjnego skutkującego wznową miejscową.

Operacyjne leczenie oszczędzające jest zawiązane z rekonstrukcją ubytku powstałego po usuniętym guzie. W zależności od lokalizacji guza należy dostosować elementy protezy do pierwotnego układu mięśniowo-szkieletowy. Jest to niejednokrotnie dużym wyzwaniem, zwłaszcza przy zabiegach w zakresie miednicy czy głównych stawów. Na szczęście ESFT rzadko lokalizuje się w zakresie kości kręgosłupa, żeber, rąk i stóp, choć ma potencjał rozwijania się w każdej części ciała.

Jakie Są Techniki Rekonstrukcyjne Po Usunięciu Guza ESFT?

Najbardziej powszechnym sposobem rekonstrukcji ubytku tkanek po usunięciu guza są: przeszczepy kostne (autogeniczne – od pacjenta lub allogeniczne – z banku kostnego) i/lub endoprotezy (metalowe elementy poszczególnych części ciała). Decyzja o zastosowaniu konkretnej techniki operacyjnej uzależniona jest od lokalizacji guza, wieku pacjenta i rodzaju leczenia uzupełniającego. Zabiegi rekonstrukcyjne to także przeszczepianie unaczynionych przeszczepów kostnych (np. strzałkowych). Wszystkie trzy opcje mają swoje wady i zalety.

Przeszczepy i endoprotezy powinny by zarezerwowane przede wszystkim dla pacjentów powyżej 8 roku życia. Autoprzeszczepy miednicy bez unaczynienia stosowane są rzadko, głównie u małych dzieci. Zaletą ich jest uzyskanie dobrego zrostu, jednak możliwe jest także odrzucenie przeszczepu. Unaczynione autoprzeszczepy (np.: strzałkowy) są bardzo skuteczne, tym bardziej że z czasem mogą się przebudować i dostosować do sił wywieranych na kość w miejscu przeszczepu (Chen 2007; Hubert 2010). W przypadku unaczynionych autoprzeszczepów również istnieje ryzyko odrzucenia.

Zaletą przeszczepów allograficzne jest to, że przy uzyskaniu zadowalającego zrostu są wytrzymałe i nie wiążą się z ryzykiem odrzucenia. Główną wadą jest jednak trudność w uzyskaniu zrostu, co wiąże się z wysokim prawdopodobieństwem złamań miejsca zespolenia. Przeszczepy kostno-stawowego są nową metodą postępowania (Clohisy 1994; Hornicek 1998; Muscolo 2000). W ten sposób można zabezpieczyć większość stawów, jednak ich trwałość jest różna w zależności od lokalizacji zespolenia. Guzy położone w części centralnej kości można zrekonstruować bez konieczności interwencji w najbliższy staw. Ważne jest, że miejsce połączenia kości chorego z przeszczepem musi być ocenione mikroskopowo pod kątem czystości onkologicznej, tzn. czy jest wolne od utkania nowotworowego. Jest to badanie śródoperacyjne.

Nawet przy implantacji znacznych fragmentów przeszczepów kostnych można uzyskać zadowalające wyniki czynnościowe. Dotyczy to co najmniej 60-70% chorych. Istotne znaczenie ma lokalizacja guza i zakres resekcji (Cummings 2010).

Sztuczne metalowe części ciała (endoprotezy) zapewniają stabilną odbudowę ubytku kostnego. Protezy onkologiczne są znacznie większe i bardziej złożone, niż standardowo używane protezy ortopedyczne. Początkowo, endoprotezy były mocowane do kości za pomocą akrylowego cementu kostnego (polimetakrylanu), jednak nowsze techniki rekonstrukcyjne umożliwiają mocowanie endoprotez bez konieczności cementowania. Endoprotezy są wykonane z kobaltu, chromu, stali lub tytanu.

Zastosowanie endoprotez u dzieci wymagało dostosowania ich do wzrastającego kośćca. Zatem zostały wprowadzone elementy wydłużalne, dzięki którym można regulować długość operowanej kończyny. Badania pokazują, że endoprotezy wydłużalne w większości przypadków (85%) funkcjonują prawidłowo nawet po 5 lat od implantacji (Grimer 2000; Ritschl 1992; Schiller 1995; Schindler 1998). Na rynku dostępne są endoprotezy rosnące z rożnymi rozwiązaniami wydłużania (mechaniczne, elektromagnetyczne, elektryczne). Dzięki zastosowaniu takich rozwiązań można uniknąć kolejnych reoperacji związanych z wydłużaniem kości na długość.

Obecnie najnowsze, bezcementowe endoprotezy zawierają porowate systemy wrastania umożliwiające lepsze zespolenie z tkanką chorego. Co więcej, dostępne są również rozwiązania, dzięki którym unika się długich, śródrdzeniowych trzpieni osłabiających zdrowy fragment kości chorego.

Czy Są Jakieś Inne Operacyjne Dostępne Dla Chorych Na ESFT – Inne Niż Przeszczepy Kostne Czy Implanty Metalowe?

W wybranych przypadkach, stosowano zespolenia podudzie z udem, tak aby stopa stanowiła „staw kolanowy". Takie operacje nazywane są plastyką rotacyjną. Plastyka rotacyjna zastępuje staw kolanowy stawem skokowym obróconym wzdłuż jego osi podłużnej o 180 stopni. Plastyka rotacyjna jest porównywalna z innymi formami rekonstrukcji w kwestii zachowania funkcji chodzenia, była często stosowane u dzieci poniżej 8 roku życia w czasach kiedy jeszcze nie stosowano endoprotez rosnących (McClenaghan 1990).

Inną opcją rekonstrukcji jest artrodeza. Metoda ta polega na połączeniu dwóch kości – znajdującej się powyżej z tą poniżej stawu (np. kości udowej i piszczelowej). W ten sposób zyskuje się zrost obu kości, które następnie wspólnie wzrastają. Zaletą artrodez jest trwałość i wytrzymałość połączenia oraz możliwość wzrostu na długość. Jednak w wyniku artrodezy staw jest nieruchomy. W związku z rozwojem metod rekonstrukcyjnych i endoprotezo plastyki, artrodezy są stosowane coraz rzadziej.

Jakie Są Efekty Uboczne Chirurgii w ESFT?

Chirurgia, podobnie jak chemioterapia wiąże się również z potencjalnymi efektami ubocznymi. Jednym z nich są zakażenia, które dotyczą 10-15% przeszczepów kostnych (Mankin 1996; Alman 1995; i Hornicek 1998). Ponadto, po przeszczepieniu kości czasem nie uzyskuje się zrostu. W przypadku przeszczepów allogenicznych występuje to w 10-25% przypadków (Gebhardt 1991; Mankin 1996). Znaczne przeszczepy kostne wiążą się z ryzykiem złamania (około 20% przypadków). Złamania można zabezpieczyć standardowo poprzez unieruchomienie lub poprzez usunięcie implantu i jego wymianę. Z powodu powyższych powikłań konieczne są reoperacje, usunięcia przeszczepów i ponowne rekonstrukcje. Powikłania częściej dotyczą chorych poddawanych chemioterapii.

Ważnym powikłaniem endoprotez jest ich poluzowanie lub/i zakażenia. Prawdopodobieństwo 5-letniego przeżycie endoprotez waha się od 50-90% w zależności od lokalizacji ich implantacji oraz jej wielkości. Mechanizmy służące do wydłużania endoprotez rosnących mogą również ulec uszkodzeniu (Ward 1996; Finn 1997; Eckardt 1993; Schiller 1995 i Schindler 1998 ). Ryzyko jest tym większe im implantacja protezy miała miejsce w młodszym wieku. Podobnie jak w przypadku przeszczepów kostnych, także w przypadku endoprotez poważnym powikłaniem są infekcje. Infekcje dotyczą od 0-35% chorych po endoprotezoplastyce (Grimer 2000; Wirganowicz 1999; Malawer 1995; Ritschl 1992; i Ward 1997).

Wadą plastyki rotacyjnej jest nieakceptowany społecznie widok zespolenia i właśnie z tego powodu w Stanach Zjednoczonych tego typu zabiegi nie są wykonywane. Chorzy kwalifikowani do plastyki rotacyjnej wraz z ich rodzinami muszą przejść przed zabiegiem odpowiednie przygotowanie (polegające np. na przeglądania zdjęć pacjentów, którzy przeszli tę procedurę).

Wadą artrodezy jest stałe unieruchomienie w stawie powodujące brak ruchu. Jest ono lepiej tolerowane w przypadku stawu ramiennego niż stawów kończyn dolnych (Alman 1995; Cheng 1991 i Kneisl 1995).

Jakie Są Wskazania Do Wykonania Amputacji Kończyny w ESFT?

Współcześnie stosowane techniki rekonstrukcyjne i zabiegi oszczędzające kończynę pozwalają uzyskać wyleczenie z nowotworu na podobnym poziomie, co wykonanie amputacji kończyny. (Rougraff 1994) z tą różnicą, że amputacja wyklucza ryzyko wznowy miejscowej. Wyjątkiem są sytuacje, gdy linia cięcia przebiega poniżej tzw. przerzutów skaczących, które mogą nie być niezauważone przed amputacją (Enneking 1975). Na szczęście, dzięki nowoczesnym technikom obrazowania takie sytuacje należą do rzadkości, ponieważ pozwalają dokładne zaplanować zakres zabiegu.

Czasami guz nacieka nerwy, tętnice i żyły nazywane pęczkiem naczyniowo-nerwowym, przez co utrudnione jest radykalne usunięcie guza. Leczenie oszczędzające w takich sytuacjach może być ryzykowne i powinno być prowadzone wyłącznie przez doświadczonego chirurga onkologa/ortopedę. Problematyczną grupę stanowią również chorzy, u których doszło do złamania patologicznego zajętej nowotworowo kości. W tej grupie chorych możliwe są zabiegi oszczędzające ale należy pamiętać o wysokim ryzyku wznowy miejscowej (Bramer 2007).

Przed podjęciem ostatecznej decyzji o rodzaju zabiegu, należy wziąć pod uwagę wiek pacjenta, lokalizację guza, obecności lub brak złamania patologicznego oraz wolę chorego i jego rodziny Jeżeli pacjent jest zdyskwalifikowany z leczenia oszczędzającego i wymaga wykonania amputacji, ważnym elementem jest udzielenie wsparcie psychologicznego choremu oraz jego rodzinie. Z uwagi na fakt, że ESFT jest wrażliwy na radioterapię, zawsze w takich sytuacjach należy rozważyć radykalne napromienianie.

U chorych poddanych amputacji jest niezadowalające zachowanie funkcji kończyny Ważne jest dołożenie wszelkich starań, aby zaoszczędzić kończynę kosztem skomplikowanych zbiegów rekonstrukcyjnych z plastyką naczyń krwionośnych i/ lub nerwów włącznie. Sukcesem jest zaoszczędzenie nawet ograniczonej funkcji ręki i nadgarstka. Jednakże, w przypadku braku możliwości uzyskania odpowiedniego marginesu zdrowych tkanek, konieczna jest amputacja.

Jeśli chodzi o kończynę dolną, w niektórych sytuacjach klinicznych konieczne jest wykonanie hemipelwektomii zewnętrznej. Wynik funkcjonalny po tego rodzaju zabiegach jest również niezadowalający z uwagi na ograniczone możliwości zaprotezowania. W przypadku guzów o lokalizacji powyżej bliższej części piszczeli preferowane są zabiegi oszczędzające, natomiast w przypadku konieczności amputacji kończyny tutaj wynik funkcjonalny jest do zaakceptowania. Guzy w zakresie stopy i kostki są na ogół wskazaniem do amputacji poniżej kolana.

W badaniu oceniającym psychospołeczne aspekty zabiegów chirurgicznych w nowotworach okazało się, że po zabiegach oszczędzających pacjenci częściej zgłaszali dolegliwości fizyczne natomiast po amputacjach wykazywali tendencję do niższej samooceny i izolacji społecznej.

Na Czym Polega Postęp Wiedzy w ESFT?

Przeżycie pacjentów z ESFT znacząco poprawiło się wraz z zastosowaniem chemioterapii, radioterapii oraz nowych technik chirurgicznych. Jednak wyniki leczenia pacjentów z chorobą w stadium rozsiewu są nadal niezadowalające. Naukowcy i klinicyści koncentrują się nad wynalezieniem nowych, skuteczniejszych metod postępowania. Nowe opcje terapeutyczne oceniane są w ramach badań klinicznych fazy 1, 2 i 3. Niektóre z bardziej obiecujących badań omówiono poniżej.

Szlak Molekularny ESFT

Naukowcy zajmujący się ESFT koncentrują się na badaniach molekularnych, dzięki temu udowodniono istotną rolę translokacji t(11; 22) w ESFT obecnej w 80-90% przypadków (Lessnick 2002). W Huntsman Cancer Institute, badanie szlaku molekularnego ESFT i białka fuzyjnego EWS-FLI przyczyniło się do odkrycia powtarzających się sekwencji DNA o nazwie mikrosatelit. Biorą one istotny udział w szlaku ESFT (Gangwal 2008). Następnie udało się zidentyfikować białko o nazwie GSTM4, które wśród pacjentów opornych na chemioterapię jest na wyższym poziomie niż u chorych z ESFT chemiowrażliwym (Luo 2009). Identyfikacja pacjentów, którzy odnoszą korzyść z chemioterapii pozwoli w przyszłości indywidualizować leczenie. Identyfikacja GSTM4 to krok na przód w produkcji leków blokujących to białko, aby w ten sposób doprowadzić do zahamowania rozwoju ESFT. Inną, ważną cząsteczką szlaku molekularnego ESFT jest białko o nazwie NR0B1, które także może być punktem uchwytu leków ukierunkowanych molekularnie (Kinsey 2006; Kinsey 2009).

Dr Jeffrey Toretsky i wsp. z Uniwersytetu Georgetown opracowali inne nowatorskie podejście do szlaku molekularnego ESFT. Badacze wykazali, że białko EWS-FLI wiąże się z cząsteczką o nazwie helikaza RNA typ A regulująca transkrypcją DNA (Toretsky 2006). Ostatnio zidentyfikowano także cząsteczkę zwaną YK-4-279, która zaburza wiązanie EWS-FLI z helikazą RNA A. Dzięki YK-4-279 dochodziło do zahamowania rozwoju komórek ESFT w badaniach in vitro oraz na modelach zwierzęcych.

Inhibitory RNA

Sekwencjonowanie genomu umożliwia tzw.: " terapię  antysensoryczną". Jest  to obiecująca metoda terapeutyczna pomocna w diagnostyce i leczeniu ESFT. Antysensy skierowane przeciwko translokacji  ESFT powoduję zahamowanie rozwoju nowotworu zarówno in vitro jak i na modelach zwierzęcych (Ouchida 1995; Kovar 1996; Tanaka 1997; Lambert 2000). Oligonukleotydowe antysensy hamują działanie cząstek takich jak receptor dla insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (ang. insulin-like growth factor 1, IGF-1), co również może być opcją terapeutyczną przeciwko ESFT (Scotlandi 2002). Jednak te badania są obecnie na wczesnym etapie zaawansowania, zatem wprowadzenie ich do praktyki klinicznej wzmaga czasu.

Wyzwaniem terapii "anty-sensorycznej " jest m.in. znalezienie drogi dostarczenia cząsteczek w miejsce ich aktywności. W 2005 roku, Triche i wsp. opisali niewirusowy system dostarczania inhibitorów RNA skierowanych przeciwko kompleksowi EWS-FLI (Hu-Lieskovan 2005). Technologie związane z inhibitorami RNA są również wykorzystywane do badań nad poznawaniem szlaku molekularnego ESTF. Dzięki nim zidentyfikowano receptor dla insulinopodobnego czynnika wzrostu wiążący białko 3 (Prieur 2004), GSTM4 (Luo 2009) oraz cyklinę D1 (Sanchez 2008) - cząsteczki wpływają na białko fuzyjne EWS-FLI i szlak molekularny ESFT.

Immunoterapia

Przeciwciała skierowane przeciwko receptorowi IGF-1 są również obiecującymi czynnikami terapeutycznymi w zaawansowanych ESFT (Manara 2007) . Wyniki badania klinicznego 1 fazy z zastosowaniem Figitumumabu, czyli przeciwciała przeciwko IGF-R1 wskazują, że 2 spośród 16 pacjentów z ESFT uzyskało częściową odpowiedź, natomiast u kolejnych 8 chorych stwierdzono stabilizację choroby trwającą co najmniej cztery miesiące (Olmos 2010). Leki z tej grupy są intensywnie badane ze względu na obiecujące wyniki dotychczas prowadzonych badań.

CD99 jest kolejną cząsteczką istotna w immunoterapii ESFT. CD99 jest obecna na większości komórek ESFT. Ostatnio wykazano, że CD99 odgrywa rolę w zapobieganiu różnicowania i dojrzewania komórek mięsaka Ewinga (Rocchi 2010). Po obiecujących wynikach badań przedklinicznych, planowane jest rozpoczęcie badań klinicznych blokujących CD99.

Nowe Możliwości Chemioterapii

Programowana śmierć komórki, czyli apoptoza odbywa się za pośrednictwem ligandu związanego z czynnikiem martwicy nowotworów indukującego apoptozę (ang. tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand ligand (TRAIL)). W badaniach przedklinicznych na modelach zwierzęcych wykazano przeciwnowotworową skuteczność TRAIL (Picarda 2010). TRAIL, jak i inne cząsteczki stanowią przedmiot badań klinicznych, które w przyszłości mogą stać się efektywną terapią przeciwnowotworową. W badaniach in vitro, ekspresja tego białka prowadziła do śmierci komórek mięsaka Ewinga. Białko TRAIL jest zatem obiecującym czynnikiem przyszłych terapii ukierunkowanych molekularnie (Mitsiades 2001 i Van Valen 2000).